Deficient Belief Updating as a Convergent Computational Mechanism of Psychosis

精神分裂症的精神病综合症，包括幻觉和妄想，仍然是最严重的

The psychotic syndrome of schizophrenia, comprising hallucinations and delusions, remains one of the most  devastating and costly medical conditions in the US and worldwide. Despite progress in the understanding of its  neurobiology, a unifying mechanism remains elusive. Elucidating such mechanism would be a major advance in  medicine, as it would provide a scientific explanation to symptoms that have long been considered synonymous with  irrationality. This would contribute to de-­stigmatization of mental illness. It would also potentially lead to important  public health benefits by identifying novel targets that could enable new treatments for a substantial proportion of  patients (~1/3) who do not respond to or tolerate current treatments. Previous work has separately studied the  substrates of hallucinations (false percepts without corresponding stimuli) and of delusions (false ideas that are  maintained with high conviction despite contradictory evidence). However, recent theories of the brain suggest that  perception and ideation are part of a unitary process, whereby the brain generates and updates internal predictive  models of the external world, that can explain both our idiosyncratic perceptual experiences and how we reach certain  conclusions or ideas based on these experiences. Extensions of these ‘Bayesian’ theories have been proposed to  explain pathological abnormalities in perception (e.g., hallucinations) and ideation (e.g., delusions) in psychosis as  deriving from a common deficit. We suggest that this common deficit is a dopamine-­related deficit in updating of  beliefs (defined via computational modeling) given excessive reliance of prior beliefs relative to new sensory evidence.  We posit that this deficit can occur at two different levels of a hierarchy: a lower level (in sensory cortex) abnormalities  in which would cause hallucinations, and a higher level (higher-­order prefrontal and parietal cortices supporting  inference) abnormalities in which would cause delusions. We propose a converging approach to directly test this novel  model it by leveraging cutting-­edge tools in computational neuroscience applied to functional neuroimaging (fMRI) and  behavioral tools designed to dissect hierarchical belief updating. Specifically, we hypothesize a behavioral and neural  double dissociation whereby deficits in the former will be specifically associated with severity of hallucinations while  deficits in the latter will be specifically associated with severity of delusions in unmedicated patients with  schizophrenia. By anchoring our model on the well-­established dopamine dysfunction in psychosis, we will explain  how increased dopamine in the midbrain (specifically, in the nigrostriatal pathway, here measured via a novel, high-­ resolution imaging technique known as neuromelanin-­sensitive MRI) alters common neural computations leading to  psychotic symptoms (i.e., how it results in deficient belief updating at low and high levels, leading to hallucinations and  delusions, respectively). Finally, we will define neural targets to set up future work developing novel neuromodulation  approaches aimed at normalizing belief updating deficits downstream from dopamine abnormalities. Thus, we will  establish novel downstream mechanisms of psychosis that can be further dissected in preclinical work and can be  directly targeted in humans depending on individuals’ symptom profiles.