A dual-purpose vaccine targeting blood-feeding nematode parasites of sheep and humans

针对羊和人类吸血线虫寄生虫的双用途疫苗

• 批准号: 10434691
• 负责人: RAFFI V AROIAN
• 金额: $ 45.07万
• 依托单位: UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-05 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10434691
• 关键词: Adjuvant; Adult; Ancylostoma (genus); Anemia; Animal Model; Animals; Anthelmintics; Antibodies; Antigens; Behavior; Blood; CD69 antigen; Cattle; Child; Clinical Trials; Cognitive deficits; Complement; Country; Data; Dehydration; Depressed mood; Development; Disease; Economics; Education; Environment; Future; Genes; Genetic Transcription; Genetic Variation; Genomics; Goals; Goat; Growth; Haemonchus; Hair; Hamsters; Health; Hookworm Infections; Hookworms; Human; Immune; Immune system; Immunocompetent; Immunocompromised Host; Immunologics; Impaired cognition; Infection; Ingestion; Intestines; Iron deficiency anemia; Laboratories; Lead; Lethargies; Life; Life Cycle Stages; Malnutrition; Medical; Multi-Drug Resistance; Necator; Nematoda; Nutrient; Parasites; Pathogenicity; Peptide Hydrolases; Persons; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase I Clinical Trials; Phylogenetic Analysis; Planet Earth; Preventive vaccine; Production; Productivity; Proteins; Reproduction; Research; Resistance; Role; Ruminants; Sheep; Specificity; Strongylida; System; Techniques; Testing; Toxin; Vaccinated; Vaccine Antigen; Vaccines; Veterinary Medicine; Weight; Wool; acquired immunity; adverse maternal outcomes; base; burden of illness; comparative; comparative genomics; disability; drug efficacy; efficacy validation; feeding; food security; gastrointestinal; genome-wide analysis; human model; immunosuppressed; improved; in vivo; nematode antigen; novel vaccines; preclinical study; prevent; prophylactic; success; trait; transcriptome; transcriptome sequencing; transcriptomics; vaccine candidate; vaccine development; vaccine efficacy; vaccine trial

Project Summary/Abstract (30 lines permitted)    Hookworms  (genera  Ancylostoma  and  Necator)  and  Haemonchus  contortus  are  related  (clade  V,  suborder  Strongylida)  blood-­feeding  gastrointestinal  nematode  (GIN)  parasites  of  humans  and  ruminants.  In  humans,  hookworms are a leading cause of anemia globally and one of the most medically important parasites on earth,  infecting half a billion people and causing growth stunting, cognitive impairment, malnutrition, and loss of future  earnings/education/productivity.  In  small  ruminants  (e.g.,  sheep,  goats),  Haemonchus  is  one  of  the  most  important and devastating parasites, with infections leading to severe dehydration, anemia, lethargy, depressed  low-­energy behavior, rough hair coats, low weights, and poor wool and lamb production.  Infections can be lethal.  Drug  efficacy  is  becoming  limited  for  both  groups  of  parasites,  with  resistance  emerging  in  humans  and  widespread  in  sheep.  Therefore,  complementation  of  drug  treatment  with  a  prophylactic  vaccine  would  be  an  enormous  step  forward for  control and eventual elimination  of blood-­feeding  GIN  parasites.  However,  vaccine  development  against  blood-­feeding  GINs  is  complicated  because  these  parasites  are  masters  at  evading  the  immune system. We propose to use state-­of-­the art genomic, transcriptomic, and immunoinformatic techniques  to identify and prioritize novel vaccine targets against blood-­feeding GINs. Preliminary data are encouraging. We  will  use  our  promising  preliminary  data  to  investigate  what  constitutes  a  good  vaccine  against  blood-­feeding  GINs, as well as to improve the efficacy of one vaccine candidate by altering expression platforms and adjuvants.  Furthermore, we will use genomics, transcriptomics, and immunoinformatics to compare intestinal-­specific genes  encoding  putative  secreted  proteins  between  these  two  blood-­feeding  parasites,  and  to  compare  immunomodulated genes encoding putative secreted intestinal proteins between these two nematode parasites.  These  comparisons  will  be  used  to  identify  conserved,  high-­value  blood-­feeding-­specific  GIN  antigens.  These  candidate antigens will be tested first in our small animal model of human hookworm infection to identify single  hookworm vaccine antigens, and/or a combination of hookworm vaccine antigens, that will engender complete  or  near-­complete protection  from  infection  in  the  laboratory.  Promising antigens  will  be  rapidly  transferred to a  large  animal  system;;  sheep  will  be  vaccinated  with  the  corresponding  H.  contortus  antigens  and  similarly  assessed  for  protection.  Immunological  and  mechanistic  aspects  of  protection  will  be  studied.  Our  goal  is  to  identify one or more immunogens that can be optimized in pre-­clinical studies and then advanced to human and  ovine/caprine clinical trials.

项目概要/摘要（允许30行）   钩虫（钩虫属和钩虫属）和捻转血矛线虫是相关的（分支V，亚目 圆线虫科）人和反刍动物的吸血胃肠道线虫（GIN）寄生虫。在人类中， 钩虫是全球贫血的主要原因，也是地球上最重要的医学寄生虫之一， 感染了5亿人，导致生长发育迟缓，认知障碍，营养不良和未来的损失， 收入/教育/生产力。在小型反刍动物中（例如， 绵羊，山羊），血矛线虫是最 重要和毁灭性的寄生虫，感染导致严重脱水，贫血，嗜睡，抑郁 低能量行为，毛质粗糙，体重轻，产毛量低。2感染可致命。 药物的效力对这两组寄生虫都变得有限，人类和 因此，药物治疗与预防性疫苗的互补将是一种有效的方法。 这是控制和最终消灭吸血GIN寄生虫的一个巨大进步。然而， 对抗吸血的GIN的发展是复杂的，因为这些寄生虫是逃避饥饿的大师。 我们建议使用最先进的基因组、转录组和免疫信息学技术 确定并优先考虑针对以血为食的GIN的新型疫苗靶点。初步数据令人鼓舞。我们 我们将利用我们有希望的初步数据来研究什么是一种好的疫苗， GIN，以及通过改变表达平台和佐剂来提高一种候选疫苗的功效。 此外，我们将使用基因组学、转录组学和免疫信息学来比较肠上皮特异性基因， 编码这两种吸血寄生虫之间的假定分泌蛋白，并比较 免疫调节基因编码这两种线虫寄生虫之间的推定分泌肠蛋白。 这些比较将被用于鉴定保守的、高效价的血嗜中性粒细胞特异性GIN抗原。 候选抗原将首先在我们的人类钩虫感染的小动物模型中进行测试， 钩虫疫苗抗原和/或钩虫疫苗抗原的组合，其将产生完全的 在实验室中，有希望的抗原将被迅速转移到 大型动物系统;绵羊将接种相应的捻转血吸虫抗原， 评估保护。免疫和机制方面的保护将进行研究。我们的目标是 鉴定一种或多种免疫原，所述免疫原可以在免疫前临床研究中优化，然后进一步用于人类， 绵羊/山羊临床试验。