A dual-purpose vaccine targeting blood-feeding nematode parasites of sheep and humans

针对羊和人类吸血线虫寄生虫的双用途疫苗

• 批准号: 10006858
• 负责人: RAFFI V AROIAN
• 金额: $ 50.97万
• 依托单位: UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-05 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10006858
• 关键词: Adjuvant; Adult; Ancylostoma (genus); Anemia; Animal Model; Animals; Anthelmintics; Antibodies; Antigens; Behavior; Blood; CD69 antigen; Cattle; Child; Clinical Trials; Cognitive deficits; Complement; Country; Data; Dehydration; Depressed mood; Development; Disease; Economics; Education; Environment; Future; Genes; Genetic Transcription; Genetic Variation; Genomics; Goals; Goat; Growth; Haemonchus; Hair; Hamsters; Health; Hookworm Infections; Hookworms; Human; Immune; Immune system; Immunocompetent; Immunocompromised Host; Immunologics; Impaired cognition; Infection; Ingestion; Intestines; Iron deficiency anemia; Laboratories; Lead; Lethargies; Life; Life Cycle Stages; Malnutrition; Medical; Multi-Drug Resistance; Necator; Nematoda; Nutrient; Parasites; Pathogenicity; Peptide Hydrolases; Pharmaceutical Preparations; Pharmacotherapy; Phase I Clinical Trials; Phylogenetic Analysis; Planet Earth; Preventive vaccine; Production; Productivity; Proteins; Reproduction; Research; Resistance; Role; Ruminants; Sheep; Specificity; Strongylida; System; Techniques; Testing; Toxin; Vaccinated; Vaccine Antigen; Vaccines; Veterinary Medicine; Weight; Wool; acquired immunity; adverse maternal outcomes; base; burden of illness; comparative; comparative genomics; disability; drug efficacy; feeding; food security; gastrointestinal; genome-wide analysis; human model; immunosuppressed; improved; in vivo; nematode antigen; novel vaccines; preclinical study; prevent; prophylactic; success; trait; transcriptome; transcriptome sequencing; transcriptomics; vaccine candidate; vaccine development; vaccine efficacy; vaccine trial

Project Summary/Abstract (30 lines permitted)    Hookworms  (genera  Ancylostoma  and  Necator)  and  Haemonchus  contortus  are  related  (clade  V,  suborder  Strongylida)  blood-­feeding  gastrointestinal  nematode  (GIN)  parasites  of  humans  and  ruminants.  In  humans,  hookworms are a leading cause of anemia globally and one of the most medically important parasites on earth,  infecting half a billion people and causing growth stunting, cognitive impairment, malnutrition, and loss of future  earnings/education/productivity.  In  small  ruminants  (e.g.,  sheep,  goats),  Haemonchus  is  one  of  the  most  important and devastating parasites, with infections leading to severe dehydration, anemia, lethargy, depressed  low-­energy behavior, rough hair coats, low weights, and poor wool and lamb production.  Infections can be lethal.  Drug  efficacy  is  becoming  limited  for  both  groups  of  parasites,  with  resistance  emerging  in  humans  and  widespread  in  sheep.  Therefore,  complementation  of  drug  treatment  with  a  prophylactic  vaccine  would  be  an  enormous  step  forward for  control and eventual elimination  of blood-­feeding  GIN  parasites.  However,  vaccine  development  against  blood-­feeding  GINs  is  complicated  because  these  parasites  are  masters  at  evading  the  immune system. We propose to use state-­of-­the art genomic, transcriptomic, and immunoinformatic techniques  to identify and prioritize novel vaccine targets against blood-­feeding GINs. Preliminary data are encouraging. We  will  use  our  promising  preliminary  data  to  investigate  what  constitutes  a  good  vaccine  against  blood-­feeding  GINs, as well as to improve the efficacy of one vaccine candidate by altering expression platforms and adjuvants.  Furthermore, we will use genomics, transcriptomics, and immunoinformatics to compare intestinal-­specific genes  encoding  putative  secreted  proteins  between  these  two  blood-­feeding  parasites,  and  to  compare  immunomodulated genes encoding putative secreted intestinal proteins between these two nematode parasites.  These  comparisons  will  be  used  to  identify  conserved,  high-­value  blood-­feeding-­specific  GIN  antigens.  These  candidate antigens will be tested first in our small animal model of human hookworm infection to identify single  hookworm vaccine antigens, and/or a combination of hookworm vaccine antigens, that will engender complete  or  near-­complete protection  from  infection  in  the  laboratory.  Promising antigens  will  be  rapidly  transferred to a  large  animal  system;;  sheep  will  be  vaccinated  with  the  corresponding  H.  contortus  antigens  and  similarly  assessed  for  protection.  Immunological  and  mechanistic  aspects  of  protection  will  be  studied.  Our  goal  is  to  identify one or more immunogens that can be optimized in pre-­clinical studies and then advanced to human and  ovine/caprine clinical trials.

项目摘要/摘要摘要(允许30行)。 -- 钩虫属(钩虫属Ancylostoma)和钩虫属(Haemonchus)和缠绕血吸虫属(Haemonchus)是近缘关系属(Clade V，B亚目)。 斯氏线虫(Strongylida)是一种以血液为食的胃肠道线虫(GIN)，是人类和反刍动物的寄生虫。 钩虫仍然是全球范围内贫血的主要原因之一，也是地球上最严重的医学上最重要的寄生虫之一。 感染了15亿人中的一半，并导致儿童发育迟缓、认知功能障碍、营养不良、儿童和对未来的损失。 收入/教育/生产力。在小型反刍动物(例如绵羊、山羊)中，血吸虫是最常见的物种之一。 重要的疾病和毁灭性的寄生虫，特别是新的感染，导致患者严重脱水，贫血，昏昏欲睡，抑郁。 低能量的行为、粗糙的毛发、低体重、糟糕的羊毛料和羊肉产量。他们的感染可能是致命的。 随着人类和人类对新出现的细菌产生耐药性，对这两组寄生虫的药物疗效评价正变得有限。 在绵羊中广泛流行。因此，药物和治疗的互补性将不会是一种有效的预防疾病的疫苗。 迈出了巨大的一步，为控制口蹄疫和最终根除食血性口蹄疫寄生虫奠定了基础。然而，疫苗还在继续。 针对食血寄生虫的开发工作非常复杂，因为这些寄生虫都是擅长躲避病毒的高手。 免疫信息系统。我们将建议更多地使用最先进的基因组学、转录学、免疫信息学和免疫信息学技术。 为了更好地识别和优先考虑针对嗜血动物的新型疫苗和靶点，我们的初步研究数据非常令人鼓舞。 我们是否会利用我们最有希望的疫苗初步数据来进一步调查什么是针对血液喂养的好的疫苗。 Gins、Gins以及其他公司将通过改变疫苗的表达、平台和佐剂来进一步提高一种候选疫苗的临床疗效。 此外，我们还将使用基因组学、转录组学、基因组学和免疫信息学技术来比较肠道特异的基因。 编码这两种嗜血寄生虫之间可能分泌的蛋白质，以进行比较。 在这两种线虫和寄生虫之间，编码可能分泌的肠道蛋白的基因受到免疫调节。 这些比较也将被用来进一步识别保守的、高价值的、供血特异的金黄色葡萄球菌抗原。 候选的钩虫抗原将首先在我们的人类钩虫感染的第一个小动物模型模型中进行测试，以进一步识别单个钩虫。 钩虫疫苗抗原，钩虫疫苗抗原和/或钩虫疫苗抗原的一个新的组合，这将产生一个完整的。 或者是在实验室里对病毒感染的几乎完全的保护措施。那些有希望的病毒抗原将不会被迅速地转移到病毒中。 大型动物免疫系统；;和绵羊将继续接种相应的螺旋杆菌抗原和类似的疫苗。 对动物保护进行了评估。我们将继续研究动物保护的免疫学和机械学方面的问题。我们的目标是解决这些问题。 找出一种或更多可以在临床前药物研究中进行优化的免疫原，然后将先进的药物用于治疗人类疾病。 绵羊/山羊正在进行临床和临床试验。