p62 in Cancer: Mechanism and Regulation

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary/Abstract  A  context  dependent  role  of  autophagy  has  been  implicated  in  cancer,  and  modulation  of  autophagy  has  becoming  a  new  experimental  strategy  in  cancer  treatment.  Sequestosome1  (SQSTM1/p62)  is  a  known  autophagy  adaptor  and  mediates  cell  proliferation,  survival  and  death  through  multiple  signaling  pathways,  including mTORC1 activation and autophagy. Accumulation and misregulation of p62 has been linked to tumor  formation,  progression  and  resistance  to  therapy,  thus  p62  is  emerging  as  a  new  therapeutic  target  in  cancer  treatment.  Recent  studies  from  our  lab  and  others  revealed  a  critical  role  of  p62  in  the  autophagic  cascade  responsible  for  sequestration  of  misfolded  proteins  generated  during  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress,  and  importantly, small molecules targeting the ZZ domain of p62 (p62ZZ) have been shown to inhibit multiple myeloma  (MM) cell growth. Yet how p62ZZ ligands inhibits MM cell growth and more broadly, how p62 senses stress and  regulates cellular pathways are still not fully understood. We also found that p62ZZ binds histone H3 tail, linking  the chromatin targeting of p62 to a recently discovered role of p62 in DNA damage response, which is frequently  targeted in cancer therapeutics. MM is still an uncurbable blood cancer today and is characterized by constitutive  high  ER-­stress.  We  hypothesize  that  the  conformational  state  and  intracellular  level  of  p62,  controlled  by  its  interaction  with  cellular  signals,  is  the  determinant  to  activate  a  specific  pathway  such as  mTORC1 activation,  autophagy and DNA repair. Treating cells with p62 ligands hijacks p62 and inhibits its normal function, leading  to  accumulation  of  stress  and  cell  growth  suppression.  This  application  aims  to  determine  the  mechanism  of  action  that  directly  targeting  p62ZZ  inhibits  MM  cell  growth  (Aim1);?  elucidate  the  molecular  mechanisms  underlying p62-­dependent  selective activation of mTORC1 or autophagy pathways (Aim2);? and define the role  of  p62  chromatin  targeting  in  DNA  damage  response  (Aim3).  The  K99  phase  of  the  proposed  studies  will  be  conducted  under  the  mentorship  of  Dr.  Tatiana  Kutateladze,  who  is  a  well-­regarded  structural  biologist  in  the  epigenetics  field and  has a  strong  record  in  mentoring  young  scientists.  For  the  cellular experiments  related to  autophagy and  DNA  damage  response,  I  will  learn  from  and  collaborate  with  Dr.  Andrew  Thorburn,  a  leading  expert  in  the  field  of  autophagy,  and  Dr.  Joshua  Black  who  is  an  expert  in  chromatin  biology.  My  progress  in  research and career development will be closely monitored by the dedicative and supportive advisory committee.  The  goal  for  the  K99  phase  is  to  complete  Aim1  and  initiate  the  rest  aims  of  the  proposal  and  build  a  strong  foundation  for  my  transition  to  becoming  an  independent  investigator.  My  long-­term  goal  is  to  elucidate  the  mechanisms  of  p62-­dependent  signaling  and  regulatory  pathways,  using  multidisciplinary  approaches,  particularly those have been implicated in human diseases. A K99 grant would greatly aid me by providing critical  training, helping me secure a faculty position and allowing me to start my career as an independent researcher.