p62 in Cancer: Mechanism and Regulation

p62 在癌症中的作用：机制和调控

• 批准号: 9806742
• 负责人: Yi Zhang
• 金额: $ 10.33万
• 依托单位: UNIVERSITY OF COLORADO DENVER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-07-02 至 2021-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9806742
• 关键词: Adopted; Advisory Committees; Affinity; Autophagocytosis; Binding; Biology; Biophysics; CRISPR/Cas technology; Cell Death; Cell Line; Cell Proliferation; Cell Survival; Cells; Cellular biology; Cessation of life; Chromatin; Co-Immunoprecipitations; Complex; Cytosol; DNA Damage; DNA Repair; Data; Development; Dipeptides; Embryo; Epigenetic Process; Excision; Faculty; Failure; Fibroblasts; Foundations; Goals; Grant; Growth; H2AFX gene; Hematopoietic Neoplasms; Histone H3; Immunofluorescence Immunologic; Lasers; Lead; Learning; Ligand Binding; Ligands; Light; Link; Malignant Neoplasms; Measurement; Mediating; Mentors; Mentorship; Methods; Molecular; Molecular Conformation; Monitor; Multiple Myeloma; Mus; Nuclear; Nutrient; Osteogenesis; Pathway interactions; Phase; Phenotype; Positioning Attribute; Regulation; Regulatory Pathway; Research; Research Personnel; Resistance; Resolution; Rest; Role; Scientist; Secure; Signal Pathway; Signal Transduction; Site; Stains; Stress; Structural Biologist; Structural Models; Structure; Structure-Activity Relationship; Tail; Testing; Therapeutic; Training; Ubiquitin; arginylglutamate; bone; cancer cell; cancer therapy; career; career development; cell growth; combination cancer therapy; design; endoplasmic reticulum stress; experimental study; fighting; human disease; interdisciplinary approach; irradiation; misfolded protein; mutant; new therapeutic target; novel; novel strategies; recruit; research and development; response; skills; small molecule; structural biology; therapy resistant; tumor

Project Summary/Abstract  A  context  dependent  role  of  autophagy  has  been  implicated  in  cancer,  and  modulation  of  autophagy  has  becoming  a  new  experimental  strategy  in  cancer  treatment.  Sequestosome1  (SQSTM1/p62)  is  a  known  autophagy  adaptor  and  mediates  cell  proliferation,  survival  and  death  through  multiple  signaling  pathways,  including mTORC1 activation and autophagy. Accumulation and misregulation of p62 has been linked to tumor  formation,  progression  and  resistance  to  therapy,  thus  p62  is  emerging  as  a  new  therapeutic  target  in  cancer  treatment.  Recent  studies  from  our  lab  and  others  revealed  a  critical  role  of  p62  in  the  autophagic  cascade  responsible  for  sequestration  of  misfolded  proteins  generated  during  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress,  and  importantly, small molecules targeting the ZZ domain of p62 (p62ZZ) have been shown to inhibit multiple myeloma  (MM) cell growth. Yet how p62ZZ ligands inhibits MM cell growth and more broadly, how p62 senses stress and  regulates cellular pathways are still not fully understood. We also found that p62ZZ binds histone H3 tail, linking  the chromatin targeting of p62 to a recently discovered role of p62 in DNA damage response, which is frequently  targeted in cancer therapeutics. MM is still an uncurbable blood cancer today and is characterized by constitutive  high  ER-­stress.  We  hypothesize  that  the  conformational  state  and  intracellular  level  of  p62,  controlled  by  its  interaction  with  cellular  signals,  is  the  determinant  to  activate  a  specific  pathway  such as  mTORC1 activation,  autophagy and DNA repair. Treating cells with p62 ligands hijacks p62 and inhibits its normal function, leading  to  accumulation  of  stress  and  cell  growth  suppression.  This  application  aims  to  determine  the  mechanism  of  action  that  directly  targeting  p62ZZ  inhibits  MM  cell  growth  (Aim1);;  elucidate  the  molecular  mechanisms  underlying p62-­dependent  selective activation of mTORC1 or autophagy pathways (Aim2);; and define the role  of  p62  chromatin  targeting  in  DNA  damage  response  (Aim3).  The  K99  phase  of  the  proposed  studies  will  be  conducted  under  the  mentorship  of  Dr.  Tatiana  Kutateladze,  who  is  a  well-­regarded  structural  biologist  in  the  epigenetics  field and  has a  strong  record  in  mentoring  young  scientists.  For  the  cellular experiments  related to  autophagy and  DNA  damage  response,  I  will  learn  from  and  collaborate  with  Dr.  Andrew  Thorburn,  a  leading  expert  in  the  field  of  autophagy,  and  Dr.  Joshua  Black  who  is  an  expert  in  chromatin  biology.  My  progress  in  research and career development will be closely monitored by the dedicative and supportive advisory committee.  The  goal  for  the  K99  phase  is  to  complete  Aim1  and  initiate  the  rest  aims  of  the  proposal  and  build  a  strong  foundation  for  my  transition  to  becoming  an  independent  investigator.  My  long-­term  goal  is  to  elucidate  the  mechanisms  of  p62-­dependent  signaling  and  regulatory  pathways,  using  multidisciplinary  approaches,  particularly those have been implicated in human diseases. A K99 grant would greatly aid me by providing critical  training, helping me secure a faculty position and allowing me to start my career as an independent researcher.

项目摘要/摘要： 自噬基因的一种依赖于其作用的背景也被认为与癌症、癌症和自噬基因的调制基因有关。 Sequestosome1(SQSTM1/P62)是一种已知的新的癌症治疗新的实验策略。 自噬通过多个信号转导通路调节细胞增殖、存活和死亡。 包括mTORC1基因的激活和自噬，p62基因的积聚和错误调控与肿瘤的关系尚未明确。 因此，p62基因正在成为癌症治疗的一种新的治疗靶点。 治疗。我们实验室和其他人最近的一项研究显示，P62基因在人类自噬过程中起着至关重要的作用。 负责隔离在内质网(ER)应激、死亡和死亡过程中产生的错误折叠的蛋白质。 重要的是，靶向P62基因(P62ZZ)的AZZ结构域的一些小分子已经被证明能够有效地抑制多发性骨髓瘤。 (Mm)细胞生长。目前还不清楚p62ZZ配体如何抑制人骨肉瘤细胞的生长，更广泛地说，还不知道p62是如何感受压力的。 对细胞内信号转导通路的调控尚不完全清楚。我们还发现，p62ZZ可以结合组蛋白H3的尾巴，从而连接到细胞内。 最近，针对P62基因的新染色质研究小组发现，P62基因在DNA损伤和反应中扮演着重要角色，这是一种常见的现象。 在癌症和治疗方面的靶向治疗。他的血液和癌症在今天仍然是一个无法治愈的疾病，而且他的特点是他的体质。 高内质网应激。我们假设P62的构象状态和胞内水平受其调控。 与细胞内信号的相互作用，是进一步激活特定细胞通路的关键决定因素，如MMTORC1基因激活。 自噬和DNA修复。通过处理带有P62配体的细胞，劫持P62，并抑制其正常的细胞功能，从而发挥主导作用。 为防止细胞应激和细胞生长抑制的积累，本研究旨在进一步确定细胞生长的调控机制。 直接靶向Ap62ZZ的作用是抑制人骨肉瘤细胞生长因子(Aim1)；;将阐明其分子机制。 潜在的依赖于p62的;基因或自噬途径的选择性激活基因(AIM2)；AIM2和AIM2定义了它们的作用。 在P62中，染色质是以DNA损伤和反应基因(Aim3)中的基因为靶点。在第二个拟议的基因研究的K99第一阶段，将不会。 这项研究是在Tatiana博士和Kutateladze博士的指导下进行的，Kutateladze博士是世界上最受尊敬的结构和生物学家。 表观遗传学领域在为年轻的科学家提供指导方面取得了很好的成绩。目前的细胞遗传学实验与实验有关。 自噬和DNA损伤是应对措施之一，我将向他们学习，并与世界领先的科学家安德鲁·索尔伯恩博士合作。 在细胞自噬领域的专家，我和他的博士约翰·约书亚·布莱克博士，他是染色质和生物学的高级专家。我的最新进展是。 研究项目和职业发展项目将由一个专注的项目和一个支持性的项目咨询委员会密切关注和监督。 K99第一阶段的主要目标是完成第一阶段的工作，启动第二阶段的工作，完成第二阶段的工作，建设一个强大的基础设施。 基金会支持我从过渡到成为一名独立的调查人员。我的长期目标是帮助我澄清这一点。 机制包括依赖于p62的信号传递和监管途径，以及使用更多学科的方法。 尤其是那些被怀疑与人类疾病有牵连的人。一笔K99美元的赠款将通过提供关键的资金来极大地帮助我。 培训，帮助我获得一个新的教职员工职位，并让我能够开始我的职业生涯，成为一名独立的研究人员。