Thalamic Circuits Underlying Opioid Seeking

处方阿片类药物滥用是美国增长最快的毒品问题。吸毒过量致死 阿片类止痛药的使用量超过了所有非法药物。 长期使用阿片类药物会导致阿片类药物依赖， 其特征是吸毒后出现极不愉快的生理和心理症状， 终止 阿片类药物使用者学会将阿片类药物摄入与缓解负面的身体和情感状态联系起来。 这种适应不良的联系可能会持续很长一段时间后，停药已经终止，并根据药物的渴望 这是许多吸毒者在暴露于与吸毒有关的线索或紧张的生活事件后的经历。 我们最近 发现丘脑室旁核（PVT）是一个重要的神经元基质， 阿片类药物戒断时伴随的体征和负性情绪，提供了一种独特的 有机会直接检查戒断状态对阿片样物质相关记忆的贡献。 在这 应用，我们建议使用途径特异性光遗传学和药物遗传学操作（1）， 决定PVT输出通路在阿片样物质相关的神经递质的形成和维持中的作用 研究吗啡诱导的每个PVT通路的可塑性以及通路沉默对记忆的影响。 这种可塑性;（3）我们将在PVT、c-Fos iDISCO+和光片中结合联合收割机途径特异性操作 用荧光显微镜来绘制与阿片样物质相关的记忆的全脑网络活动。 我们 这项工作将激发开发治疗阿片类药物滥用的新策略。

Prescription opioid abuse is the fastest growing drug problem in the United States. Now, deaths from overdose  of  opioid  pain  relievers  exceed  those  from  all  illegal  drugs.  Chronic  opioid  use  induces  opioid  dependence,  which  is  characterized  by  extremely  unpleasant  physiological  and  psychological  symptoms  after  drug  use  is  terminated.  Opioid users learn to associate opioid intake with relief from negative physical and affective states.   This  maladaptive  association  might  last  long  after  withdrawal  has  terminated  and  underlie  the  drug  cravings  experience  by  many  users  after  exposure  to  drug-­associated  cues  or  stressful  life  events.  We  have  recently  identified  that  the  paraventricular  nucleus  of  the  thalamus  (PVT)  is  a  prominent  neuronal  substrate  mediating  the  physical  signs  and  negative  emotion  accompanied  with  opioid  withdrawal,  which  provide  a  unique  opportunity  to  directly  examine  the  contribution  of  withdrawal  states  to  opioid-­associated  memories.    In  this  application,  we  propose  to  use  pathway  specific  optogenetic  and  pharmacogenetic  manipulation  (1)  to  determining  roles  of  the  PVT  output  pathways  in  the  formation  and  maintenance  of  opioid-­associated  memories;;  (2)  to  study  morphine  induced  plasticity  in  each  PVT  pathway  and  impact  of  pathway  silencing  on  this  plasticity;;  (3)  we  will  combine  pathway  specific  manipulation  in  the  PVT,  c-­Fos  iDISCO+,  and  light  sheet  fluorescent  microscopy  to  mapping  brain-­wide  network  activities  underlying  opioid-­associated  memories.  Our  work will inspire the development of novel strategy to treat opioid abuse.