Genetic Investigation of Covid 19 in Lung Disease
Covid 19 在肺部疾病中的基因研究
基本信息
- 批准号:10502908
- 负责人:
- 金额:$ 92.28万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-08-01 至 2027-07-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:2019-nCoVACE2AGTR2 geneAcuteAcute Respiratory Distress SyndromeAddressAlveolarAmericanAnimal ModelAutopsyBindingBiological AssayBloodBlood VesselsCOVID-19COVID-19 mortalityCOVID-19 pandemicCOVID-19 pathogenesisCOVID-19 severityCOVID-19 testCause of DeathCell LineageCell Surface ProteinsCellsCessation of lifeChronicChronic lung diseaseConsensusCultured CellsDefectDevelopmentDiseaseDisease OutbreaksDisease modelEngineeringEpithelialEpithelial CellsEtiologyEventExtracorporeal Membrane OxygenationFoundationsFunctional disorderFutureGene ExpressionGeneticGenetic ModelsHumanHypoxemiaHypoxemic Respiratory FailureHypoxiaInfectionInflammatoryInfluenzaInvestigationK-18 conjugateKnock-inKnock-in MouseKnowledgeLong COVIDLungLung diseasesMapsMechanical ventilationMediatingModelingMolecularMusObservational StudyOrganOxygenPathogenesisPathogenicityPathologyPatientsPhenotypePrimary InfectionReportingRespiratory SystemRespiratory Tract InfectionsRespiratory distressRoleSARS-CoV-2 infectionSamplingSecondary toSliceSolidSpecificityTestingThrombosisTissuesTransgenesTransgenic OrganismsVascular DiseasesViralVirusacute infectionbasebetacoronaviruscell typecytokinedefined contributiondesigndisease phenotypeexperiencegenetic approachhuman diseasehuman modelinfluenza infectioninsightknockin animallung injurymouse geneticsmouse modelnovelnovel therapeutic interventionnovel therapeuticspost SARS-CoV-2 infectionpreventprotein expressionpulmonary vascular cellspulmonary vascular disorderresponsesupplemental oxygenthromboticvascular contributions
项目摘要
SUMMARY
The COVID-19 pandemic due to the SARS-CoV-2 virus has resulted in millions of deaths worldwide. The majority
of COVID-19 deaths are caused by lung disease characterized by alveolar filling and severe hypoxemia.
Descriptive studies of human patients, animal models and cultured cells have supported numerous pathogenic
mechanisms for COVID-19 lung disease, including direct epithelial cell infection, vascular cell infection and
thrombosis, and acute respiratory distress syndrome. Despite intense investigation, these hypotheses remain
unproven due to a lack of cellular functional evidence for causality. SARS-CoV-2 infection requires viral binding
of the human ACE2 (hACE2) cell surface protein, and wild-type virus cannot bind mouse ACE2. Existing hACE2-
expressing mice either drive disease through non-endogenous transgenes that do not permit conditional analysis
or fail confer severe illness after infection with SARS-CoV-2. Thus, powerful mouse genetic approaches have
not yet been harnessed to test COVID-19 pathogenic mechanisms. To address this gap in knowledge we have
generated new mouse genetic models that (i) express hACE2 from the mouse Ace2 locus at levels sufficient to
confer lethal disease and hypoxia like that observed in human patients, (ii) permit Cre-mediated loss of hACE2
expression to functionally identify cells required to confer COVID-19 disease, and (iii) permit-Cre mediated gain
of hACE2 expression to functionally identify cells sufficient for COVID-19 disease. Our preliminary studies
identify both epithelial cell infection and vascular disease associated with extensive intravascular thrombosis in
the lungs of hACE2 knockin animals. We therefore hypothesize that COVID-19 lung disease arises due to
synergistic infection and/or dysfunction of both lung epithelial and lung vascular cells. To test this central
hypothesis we will (i) use established Cre-expressing transgenes to test the requirement(s) for epithelial and
vascular cell types during COVID-19 lung disease, (ii) use lung slice explants from human and hACE2 knockin
mouse lungs to map the cells infected by SARS-CoV-2 virus, and (iii) compare acute and chronic lung responses
to infection by the influenza and SARS-CoV-2 viruses to identify the pathogenic mechanisms that underlie the
exceptional lethality of COVID-19 lung disease. These studies are expected to yield a functional and integrated
understanding of the events that underlie COVID-19 lung disease and provide a solid scientific foundation for
the development of novel therapeutic approaches.
概括
由 SARS-CoV-2 病毒引起的 COVID-19 大流行已导致全球数百万人死亡。大多数
的 COVID-19 死亡是由以肺泡充盈和严重低氧血症为特征的肺部疾病引起的。
对人类患者、动物模型和培养细胞的描述性研究支持了许多致病性
COVID-19肺部疾病的机制,包括直接上皮细胞感染、血管细胞感染和
血栓形成和急性呼吸窘迫综合征。尽管进行了深入的调查,这些假设仍然存在
由于缺乏因果关系的细胞功能证据而未经证实。 SARS-CoV-2 感染需要病毒结合
人类ACE2(hACE2)细胞表面蛋白的结合,而野生型病毒不能结合小鼠ACE2。现有的hACE2-
表达小鼠要么通过不允许条件分析的非内源转基因驱动疾病
或未能在感染 SARS-CoV-2 后导致严重疾病。因此,强大的小鼠遗传学方法已经
尚未用于测试 COVID-19 致病机制。为了解决这一知识差距,我们有
产生了新的小鼠遗传模型,该模型(i)从小鼠 Ace2 基因座表达 hACE2,其水平足以
导致致命疾病和缺氧,就像在人类患者中观察到的那样,(ii) 允许 Cre 介导的 hACE2 损失
表达以功能性识别导致 COVID-19 疾病所需的细胞,以及 (iii) 允许 Cre 介导的增益
hACE2 表达,以在功能上识别足以应对 COVID-19 疾病的细胞。我们的初步研究
识别上皮细胞感染和与广泛血管内血栓形成相关的血管疾病
hACE2 敲入动物的肺部。因此,我们假设 COVID-19 肺部疾病的发生是由于
肺上皮细胞和肺血管细胞的协同感染和/或功能障碍。为了测试这个中心
假设我们将 (i) 使用已建立的表达 Cre 的转基因来测试上皮细胞和
COVID-19 肺部疾病期间的血管细胞类型,(ii) 使用来自人类和 hACE2 敲入的肺切片外植体
小鼠肺部绘制被 SARS-CoV-2 病毒感染的细胞图谱,以及 (iii) 比较急性和慢性肺部反应
流感和 SARS-CoV-2 病毒感染,以确定其致病机制
COVID-19 肺部疾病具有极高的致死率。这些研究预计将产生功能性和综合性的
了解导致 COVID-19 肺部疾病的事件,并为以下方面提供坚实的科学基础:
开发新的治疗方法。
项目成果
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