Molecular regulation of LRRK2 in Parkinson's disease
帕金森病中 LRRK2 的分子调控
基本信息
- 批准号:10533811
- 负责人:
- 金额:$ 35.88万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-12-01 至 2024-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AffectAgeAlzheimer&aposs DiseaseAttentionBehaviorBehavioralBiologyCell physiologyComplexCorpus striatum structureDataDefectDimerizationDiseaseDisease ProgressionDrosophila genusDrug TargetingFutureGTP BindingGTPase-Activating ProteinsGeneticGoalsGuanine Nucleotide Exchange FactorsGuanosine Triphosphate PhosphohydrolasesIn VitroInterventionInvestigationKnowledgeLRRK2 geneLinkMembraneMolecularMonitorMovement DisordersMusMutationNeuroanatomyNeuronsNucleotidesParkinson DiseasePathogenesisPathologicPathologyPatternPersonsPharmaceutical PreparationsPhosphotransferasesPhysiologicalPopulationProteinsRegulationRoleSubstantia nigra structureSymptomsTestingTherapeuticUnited StatesUnited States National Institutes of Healthage related neurodegenerationbehavior testbehavioral phenotypingdisease-causing mutationdopaminergic neuronguanine nucleotide binding proteinin vivointerestkinase inhibitorneurotoxicitynew therapeutic targetnigrostriatal pathwaynovelpars compactapharmacologictargeted treatmenttherapeutic development
项目摘要
Parkinson's disease (PD) is recognized as the most common movement disorder. The cardinal symptoms
of PD are caused by the progressive degeneration of dopaminergic (DA) neurons in substantia nigra pars
compacta (SNpc) and accompanying striatal pathology. Mutations in LRRK2 are known to be the most
common genetic causes of PD. Given its strong genetic links and compelling drug ability, LRRK2 represents a
clear target for therapeutic development. However, the mechanisms that regulate LRRK2 function remain
unclear. Moreover, LRRK2 regulation in striatal pathology and striatal-dependent behaviors remains largely
elusive despite high expression of LRRK2 in the striatum. The LRRK2 protein includes two important
enzymatic domains: a ROC (Ras of Complex) GTPase domain and a kinase domain. Disease causing
mutations are found in both GTPase and kinase domains, indicating the importance of both GTPase and
kinase activities of LRRK2. To date studies have focused largely on the kinase activity of LRRK2 while
attention on the GTPase domain is limited. LRRK2 is a guanine nucleotide-binding protein, but the mechanism
of direct regulation of its GTPase domain is unclear. Conventional guanine nucleotide-binding proteins are
typically regulated by GTPase-activating proteins (GAPs) and guanine nucleotide-exchange factors (GEFs).
Some guanine nucleotide-binding proteins can be activated by nucleotide-dependent dimerization (GAD).
Whether LRRK2 is regulated by GAPs and GEFs or by GAD has been actively investigated. We have
previously identified the first GAP ArfGAP1 for LRRK2 in vitro and in vivo. Recently we discovered a potential
physiological GEF for LRRK2. It has similar expression patterns with LRRK2 in nigrostriatal pathway, interacts
with LRRK2 and regulates LRRK2 neurotoxicity. Based on the preliminary observations, our central hypothesis
is that this GEF serves as a physiological GEF for LRRK2 to increase LRRK2 GTP binding activity, regulate
LRRK2 cellular function and LRRK2-induced striatal pathology and related behavioral deficits. The objective of
this study is (1) to identify and characterize the first physiological GEF for LRRK2, (2) to determine how this
GEF regulates LRRK2 function, and (3) to explore the regulation of this GEF on LRRK2 in striatal pathology
and related behavior. Accomplishment of this study will lead to understanding how the GTPase function of
LRRK2 is regulated and to determining whether this regulation affects the actions of LRRK2 in striatum. The
LRRK2 GTPase, GAP or GEF activities would be served as new therapeutic targets, which is distinct from
direct kinase inhibition of LRRK2. New knowledge regarding this aspect of LRRK2 biology will advance our
understanding of the physiologic and pathophysiologic actions of LRRK2 as well as potential identification of
novel targets for future pharmacologic intervention.
帕金森病(PD)被认为是最常见的运动障碍。主要症状
PD 是由黑质中多巴胺能 (DA) 神经元进行性变性引起的
致密区(SNpc)和伴随的纹状体病理学。 LRRK2 的突变被认为是最常见的。
PD 的常见遗传原因。鉴于其强大的遗传联系和引人注目的药物能力,LRRK2 代表了
治疗开发的明确目标。然而,调节 LRRK2 功能的机制仍然存在
不清楚。此外,纹状体病理学和纹状体依赖性行为中的 LRRK2 调节在很大程度上仍然存在
尽管 LRRK2 在纹状体中高表达,但仍难以捉摸。 LRRK2 蛋白包括两个重要的
酶结构域:ROC(Ras of Complex)GTPase 结构域和激酶结构域。引起疾病
GTPase 和激酶结构域均发现突变,表明 GTPase 和激酶结构域的重要性
LRRK2 的激酶活性。迄今为止,研究主要集中在 LRRK2 的激酶活性上,而
对 GTPase 结构域的关注有限。 LRRK2是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,但其机制
其 GTPase 结构域的直接调节机制尚不清楚。常规的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白是
通常由 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 和鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 调节。
一些鸟嘌呤核苷酸结合蛋白可以通过核苷酸依赖性二聚化 (GAD) 来激活。
LRRK2 是否受 GAP 和 GEF 或 GAD 调节已得到积极研究。我们有
先前在体外和体内鉴定了 LRRK2 的第一个 GAP ArfGAP1。最近我们发现了一个潜力
LRRK2 的生理 GEF。它与黑质纹状体通路中的 LRRK2 具有相似的表达模式,并且相互作用
与 LRRK2 结合并调节 LRRK2 神经毒性。根据初步观察,我们的中心假设
是这个GEF作为LRRK2的生理GEF来增加LRRK2 GTP结合活性,调节
LRRK2 细胞功能和 LRRK2 诱导的纹状体病理和相关行为缺陷。的目标
这项研究的目的是 (1) 识别和表征 LRRK2 的第一个生理 GEF,(2) 确定这如何
GEF调节LRRK2功能,以及(3)探索该GEF对纹状体病理学中LRRK2的调节
以及相关行为。这项研究的完成将有助于了解 GTPase 的功能如何
LRRK2 受到调节并确定这种调节是否影响 LRRK2 在纹状体中的作用。这
LRRK2 GTPase、GAP 或 GEF 活性将作为新的治疗靶点,这与
LRRK2 的直接激酶抑制。关于 LRRK2 生物学这方面的新知识将推动我们的研究
了解 LRRK2 的生理和病理生理作用以及潜在的鉴定
未来药物干预的新目标。
项目成果
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