SITE-SPECIFIC TARGETING OF REGULATORY REGIONS OF HIV RNA
HIV RNA 调控区域的位点特异性靶向
基本信息
- 批准号:3096320
- 负责人:
- 金额:$ 73.76万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1987
- 资助国家:美国
- 起止时间:1987-09-01 至 1997-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Six investigators seek support in this Program Project to explore the site-
specific interactions of drugs, peptides and proteins with the key
regulatory regions of HIV RNA using structural techniques.
Understanding these processes on a molecular level will suggest new targets
for the design of antiviral agents.
a) The tat protein-TAR and rev protein-RRE interaction will be studied by
X-ray crystallography and high resolution NMR. Structural models for these
interactions will also be based on footprinting studies using chemical
nucleases and the targeted scission of the regulatory regions by peptide
linked to 1,10-phenanthroline-copper.
b) Sequence-specific inhibitors of transcription and reverse transcriptase
will be devised based on kinetic, chemical and crystallographic results.
Their potential as antiviral agents will be explored if potent inhibition
is observed.
c) Transdominant rat mutants will be characterized by their interaction
with TAR and the TAR binding cellular protein TRP-185 Dynamic 3D Profile
Analysis of TRP-185 and computational structural studies of TAT and its
derivatives will be carried.
d) A single PCR-based assay for parasitic and viral etiological disease
agents in blood will be devised to monitor the progression of adventitious
infection in HIV patients. It will be based on a assay previously
developed for Trypanosoma cruzi which relies on the nuclease activity of
1,10-phenanthroline-copper to cut DNA into amplified fragments.
GRANT-=P01GM395580006
This proposal addresses the mechanisms by which mutant tat proteins inhibit
wild-type tat proteins from activating HIV-1 gene expression. Our
laboratory demonstrated that so called dominant negative or transdominant
tat mutants can be constructed by introducing substitutions or truncations
into the basic domain of tat. Several of these mutants are able to inhibit
wild-type tat function when both proteins are present in equimolar
concentrations. Thus, it is possible that such mutants may have
therapeutic potential in the treatment of HIV-1 infection. However it will
be critical to determine the mechanism of this inhibition both the
understand tat function and to develop better inhibitors of tat function.
This proposal has as its specific aims: (1) to create additional
transdominant tat mutants (2) to construct recombinant HIV-1 viruses that
contain transdominant tat mutants (3) to produce wild-type and mutant tat
proteins in vaccinia virus and bacterial expression systems to test their
ability to alter HIV-1 gene expression (4) to determine the ability of
cellular proteins to associate with wild-type and transdominant tat
proteins. These studies should lead to a better understanding of tat
function and provide the basis for the development of inhibitors of tat
function.
六名调查人员在该计划项目中寻求支持,以探索该地点-
药物、多肽和蛋白质与密钥的特定相互作用
利用结构技术对艾滋病毒RNA的调控区域进行研究。
在分子水平上理解这些过程将会提出新的靶点。
用于抗病毒药物的设计。
A)将通过以下方式研究Tat蛋白-TAR和REV蛋白-RRE的相互作用
X射线结晶学和高分辨率核磁共振。这些产品的结构模型
相互作用也将基于使用化学物质的足迹研究。
核酸酶与多肽对调控区域的靶向切割
与1,10-二氮杂菲-铜有关。
B)序列特异性转录和逆转录酶抑制物
将根据动力学、化学和结晶学结果进行设计。
如果有效的抑制作用,它们作为抗病毒药物的潜力将被发掘
是观察到的。
C)超显性大鼠突变体的特征是它们之间的相互作用
TAR和TAR结合细胞蛋白Trp-185的动态3D图谱
TRP-185的分析及TAT及其计算结构研究
衍生品将被携带。
D)采用单一的聚合酶链式反应检测寄生虫病和病毒病原性疾病
血液中的试剂将被设计用来监测不定基因的进展
艾滋病毒患者的感染情况。它将基于之前的一项化验
为克鲁兹锥虫开发的依赖于核酸酶活性的
1,10-二氮杂菲-铜将DNA切割成扩增片段。
GRANT-=P01GM395580006
这个建议解决了突变的Tat蛋白抑制的机制。
野生型Tat蛋白激活HIV-1基因表达。我们的
实验室证明,所谓的显性否定或跨显性
Tat突变体可以通过引入替换或截断来构建
进入基本的TAT领域。这些突变体中有几个能够抑制
野生型TAT在两种蛋白质都以等摩尔形式存在时发挥作用
浓度。因此,这样的突变体可能有
治疗HIV-1感染的潜力。然而,它将会
关键是要确定这种抑制的机制
了解TAT功能,开发更好的TAT功能抑制剂。
这项建议的具体目标是:(1)创造更多
易显性TAT突变体(2)构建重组HIV-1病毒
含有易显性TAT突变体(3)以产生野生型和突变型TAT
痘苗病毒和细菌表达系统中的蛋白质以测试其
改变HIV-1基因表达的能力(4)以确定
与野生型和跨显性TAT相关的细胞蛋白
蛋白质。这些研究应该有助于更好地理解TAT
为TAT抑制剂的开发提供依据
功能。
项目成果
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