Mass spectrometry at the frontiers of molecular medicine

分子医学前沿的质谱分析

基本信息

  • 批准号:
    G1000819/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 199.1万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2011 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Many of our vital cellular processes are controlled and carried out by proteins that come together to form large and dynamic machineries. As cornerstones of the proper functioning of the cell, unsurprisingly many of these protein assemblies play important roles in human health. These range from ensuring that other proteins are correctly folded and assembled; to being responsible for clearing and degrading toxic species; and allowing the correct movement of molecules and ions in and around the cell. As such many of these protein machineries are important drug targets, with the binding of these small molecules acting to stimulate or reduce their activity, and hence mitigate disease states. Obtaining a complete inventory and description of these machineries, in both healthy and disease states, therefore represents one of the continuing grand challenges of biology. The difficulty in studying the structure of these molecules is that they are often very dynamic, that is their composition and shape can change, particularly when they interact with other molecules or are subject to external stresses. Infact the nature, scale and frequency of these fluctuations themselves play a vital part in governing function. Here we propose to develop and apply mass spectrometry for the study of both the structure and dynamics of protein assemblies, and will tackle two of the most notoriously difficult classes of biomolecules: the molecular chaperones, involved in protecting proteins from unwanted interactions; and membrane complexes that regulate the transport of small molecules into and out of the cell. Mass spectrometry represents a particularly attractive approach as it is remarkably general in its applicability, and has a high resolution of separation in both space and time: in other words it is well suited to looking at mixtures of proteins, and to monitor the transitions they undergo. The output of this research will lead us towards a complete understanding of the sizes, shapes and movements of these cellular machineries, as well as a means for evaluating the effects of small molecules as potential therapeutic strategies.
我们的许多重要细胞过程都是由蛋白质控制和执行的,这些蛋白质聚集在一起形成大型动态机器。作为细胞正常功能的基石,这些蛋白质组装体中的许多在人类健康中发挥着重要作用。这些功能包括确保其他蛋白质正确折叠和组装;负责清除和降解有毒物质;以及允许分子和离子在细胞内和周围正确运动。因此,这些蛋白质机制中的许多是重要的药物靶标,这些小分子的结合起到刺激或降低其活性的作用,从而减轻疾病状态。因此,在健康和疾病状态下获得这些机制的完整清单和描述代表了生物学的持续重大挑战之一。研究这些分子结构的困难在于它们通常是动态的,也就是说它们的组成和形状可以改变,特别是当它们与其他分子相互作用或受到外部应力时。事实上,这些波动本身的性质、规模和频率在管理功能中起着至关重要的作用。在这里,我们建议开发和应用质谱法研究蛋白质组装体的结构和动力学,并将解决两个最困难的生物分子类别:分子伴侣,参与保护蛋白质免受不必要的相互作用;和膜复合物,调节小分子进出细胞的运输。质谱法代表了一种特别有吸引力的方法,因为它在适用性方面非常普遍,并且在空间和时间上都具有高分辨率的分离:换句话说,它非常适合于观察蛋白质的混合物,并监测它们所经历的转变。这项研究的结果将引导我们全面了解这些细胞机器的大小,形状和运动,以及评估小分子作为潜在治疗策略的效果的方法。

项目成果

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  • 资助金额:
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知道了