Investigation of alpha-synuclein pathogenic mechanisms with human stem cells and neurons

人类干细胞和神经元α-突触核蛋白致病机制的研究

基本信息

  • 批准号:
    MR/J012831/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 45.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2012 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Parkinson's disease (PD) is a progressive degenerative disorder of the brain. A mixture of environmental and genetic triggers are thought to cause the sporadic forms of this condition. A common link between all cases of PD is the unusual and damaging behaviour of a protein known as alpha-synuclein. This protein is present in neurons of all people, and is usually benign. However, in people with Parkinson's and some forms of dementia, alpha-synuclein takes on unusual shapes and becomes toxic to neurons, eventually killing them. A second unpleasant property of this protein is that it is thought to travel through the brain spreading disease. This behaviour may be similar to how prion protein from infected beef can spread from gut neurons into the spinal cord, and eventually into the brain causing severe neurological problems. We propose to use live human neurons to model the disease-causing behaviour of alpha-synuclein in the laboratory. We have recently published induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient with 4 copies of the gene encoding alpha-synuclein, instead of the normal two copies. This patient and about half the members of her family get a severe, early-onset form of PD with dementia. The neurons made from PD iPSCs produce twice as much alpha-synuclein protein as control neurons from an unaffected 1st-degree relative of this patient. The PD and healthy neurons will be used in comparative studies to investigate any problems caused by over-production of alpha-synuclein. In parallel work, human embryonic stem cells (hESCs) were genetically modified to over-produce alpha-synuclein at a wide range from 2-fold to 6-fold above normal levels. Both iPSCs and hESCs will be used to investigate the unusual behaviour of alpha-synuclein including its neurotoxic properties. If reproducible, disease-causing behaviour is observed, these cells will be ideal for modeling PD and understanding how alpha-synuclein kills neurons. This system will be used for screening drugs that could stop the harmful behaviour of alpha-synuclein. Several pilot screens of a select number of compounds will be performed to determine the feasibility of this approach. Potent drugs that prevent the misfolding and pathological behaviour of alpha-synuclein will change the face of PD and dementia treatment by stopping or severely retarding the progression of the disease.
帕金森氏病(PD)是一种进行性大脑退行性疾病。环境和遗传因素的混合被认为是导致这种疾病的零星形式的原因。所有帕金森病病例之间的一个共同联系是一种名为α-突触核蛋白的蛋白质的不寻常和破坏性行为。这种蛋白质存在于所有人的神经元中,而且通常是良性的。然而,在帕金森氏症和某些形式的痴呆症患者中,α-突触核蛋白呈现不寻常的形状,对神经元产生毒性,最终杀死他们。这种蛋白质的第二个令人不快的特性是,它被认为是通过大脑传播疾病传播的。这种行为可能类似于受感染牛肉中的普恩蛋白如何从肠道神经元扩散到脊髓,最终进入大脑,导致严重的神经问题。我们建议使用活的人类神经元来模拟实验室中α-突触核蛋白的致病行为。我们最近发表了来自一名患者的诱导多能干细胞(IPSCs),该患者编码α-突触核蛋白的基因有4个拷贝,而不是正常的两个拷贝。这位患者和她大约一半的家庭成员患上了严重的早发性帕金森氏症并伴有痴呆症。由帕金森病患者的ipscs制成的神经元产生的α-突触核蛋白是来自该患者未受影响的一级亲属的对照神经元的两倍。PD和健康神经元将被用于比较研究,以调查过度产生α-突触核蛋白所造成的任何问题。与此同时,对人类胚胎干细胞(HESCs)进行了基因改造,使其在比正常水平高出2倍至6倍的范围内过量生产α-突触核蛋白。IPSCs和hESCs都将被用于研究α-突触核蛋白的异常行为,包括它的神经毒性特性。如果观察到可重复性的致病行为,这些细胞将是建立帕金森病模型和了解α-突触核蛋白如何杀死神经元的理想细胞。该系统将用于筛选可以阻止α-突触核蛋白有害行为的药物。将对选定数量的化合物进行几次试点筛选,以确定这一方法的可行性。防止α-突触核蛋白错误折叠和病理行为的有效药物将通过阻止或严重延缓疾病的进展来改变帕金森病和痴呆症治疗的面貌。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Ropinirole and Pramipexole Promote Structural Plasticity in Human iPSC-Derived Dopaminergic Neurons via BDNF and mTOR Signaling.
  • DOI:
    10.1155/2018/4196961
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Collo G;Cavalleri L;Bono F;Mora C;Fedele S;Invernizzi RW;Gennarelli M;Piovani G;Kunath T;Millan MJ;Merlo Pich E;Spano P
  • 通讯作者:
    Spano P
Alpha synuclein aggregation drives ferroptosis: an interplay of iron, calcium and lipid peroxidation
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2020-04-27
  • 期刊:
  • 影响因子:
    12.4
  • 作者:
    Angelova, Plamena R.;Choil, Minee L.;Gandhi, Sonia
  • 通讯作者:
    Gandhi, Sonia
Synaptic signalling in a network of dopamine neurons: what prevents proper intercellular crosstalk?
  • DOI:
    10.1002/1873-3468.13910
  • 发表时间:
    2020-08-30
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    Chen,Yixi;Kunath,Tilo;Sylantyev,Sergiy
  • 通讯作者:
    Sylantyev,Sergiy
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  • DOI:
    10.1038/srep29200
  • 发表时间:
    2016-07-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Bergström P;Agholme L;Nazir FH;Satir TM;Toombs J;Wellington H;Strandberg J;Bontell TO;Kvartsberg H;Holmström M;Boreström C;Simonsson S;Kunath T;Lindahl A;Blennow K;Hanse E;Portelius E;Wray S;Zetterberg H
  • 通讯作者:
    Zetterberg H
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2018-04-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11
  • 作者:
    Cavalleri, L.;Pich, E. Merlo;Collo, G.
  • 通讯作者:
    Collo, G.
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  • 作者:
    Rozan Vroman;Lorenzo de Lichtervelde;Karamjit Singh Dolt;Graham Robertson;Marco Kriek;Michela Barbato;Justyna Cholewa-Waclaw;Tilo Kunath;Patrick Downey;Michele Zagnoni
  • 通讯作者:
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  • 作者:
    Sung Min Son;Farah H. Siddiqi;Ana Lopez;Rizwan Ansari;Sylwia D. Tyrkalska;So Jung Park;Tilo Kunath;Emmanouil Metzakopian;Angeleen Fleming;David C. Rubinsztein
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    David C. Rubinsztein
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  • DOI:
    10.1016/j.bpj.2019.11.935
  • 发表时间:
    2020-02-07
  • 期刊:
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  • 作者:
    Craig Leighton;Mathew Horrocks;Tilo Kunath
  • 通讯作者:
    Tilo Kunath
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  • DOI:
    10.1016/j.mod.2009.06.563
  • 发表时间:
    2009-08-01
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  • 通讯作者:
    Tilo Kunath

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知道了