IMMUNOREGULATORY FUNCTIONS OF TCR AND MHC COMPLEXES
TCR 和 MHC 复合体的免疫调节功能
基本信息
- 批准号:6170181
- 负责人:
- 金额:$ 26.05万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1991
- 资助国家:美国
- 起止时间:1991-01-01 至 2002-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:CD8 molecule MHC class I antigen T cell receptor T lymphocyte biological signal transduction chimeric proteins colony stimulating factor high performance liquid chromatography immunoregulation interferon alpha interferon gamma laboratory mouse leukocyte activation /transformation receptor binding tissue /cell culture transfection
项目摘要
DESCRIPTION (Adapted from Investigator's abstract): The interaction of
major histocompatibility complex (MHC) antigens, and their cognate ligands,
the T-cell receptor (TCR), plays a central role in the regulation of immune
responses. Using systems developed during previous project periods, we will
analyze the interactions of TCR and MHC molecules, antigen/MHC complex
expression, and new therapeutic approaches to immunomodulation. While
structural studies helped elucidate the interaction between TCR and MHC
molecules, the basis of degenerate TCR recognition has not yet been
answered. This question is important in understanding molecular mimicry, a
model of autoimmune and alloreactive responses, and how low affinity
interactions, such as peptide/MHC antagonists and positive selection,
stimulate T-cells. We will use changes in: crosslinking patterns;
extrinsic and intrinsic fluorescence; fluorescence energy transfer; and
protease sensitivity to study structural aspects of the TCR/MHC interface
and TCR signaling. The ability to identify and track antigen/MHC complexes
has been hampered by the lack of high affinity specific reagents. Soluble
divalent versions of TCR, which we have recently developed, have high
affinity and specificity for peptide/MHC complexes. We will use these
molecules to identify peptides involved in positive selection. We will also
use divalent TCR to analyze the influence of lymphokines, GM-CSF, IFN-gamma,
and TNF-alpha on antigen processing in vitro and expression in vivo during
crosspriming. Soluble divalent versions of MHC and TCR molecules also have
potential immunomodulatory application both in vitro and in vivo. Our
earlier work showed that soluble divalent MHC inhibits alloreactive T-cell
activation in vitro. During this last project period we have extended these
finding and shown that soluble divalent MHC inhibits allograft rejection.
Over the next several years we will further characterize the effects of
soluble divalent MHC molecules on both alloreactive and antigen-specific
immune responses. We will also see if soluble divalent TCR/Ig can modulate
immune responses. We have produced divalent, high affinity soluble analogs
of most of the components of the specific immune responses. To further
increase the effective affinity, we will make soluble multivalent complexes
of both TCR and MHC molecules. To more effectively recapitulate the TCR
binding complex, we will incorporate the CD8 accessory molecule into soluble
TCR analogs. An enhanced understanding of the interactions of MHC and TCR
molecules will improve our understanding of their role in the generation of
both normal and pathological immune responses. Soluble divalent MHC and TCR
analogs also suggest potential novel immune-based therapeutic strategies.
描述(改编自研究者摘要):
主要组织相容性复合体(MHC)抗原,及其同源配体,
T细胞受体(TCR)在免疫调节中起着核心作用。
应答 使用在以前的项目期间开发的系统,我们将
分析TCR和MHC分子、抗原/MHC复合物的相互作用
表达和免疫调节的新治疗方法。 而
结构研究有助于阐明TCR和MHC之间的相互作用
分子,简并TCR识别的基础还没有被发现。
回答 这个问题对于理解分子模拟很重要,
自身免疫和同种异体反应的模型,以及低亲和力
相互作用,如肽/MHC拮抗剂和阳性选择,
刺激T细胞。 我们将使用的变化:交联模式;
荧光能量转移;以及
蛋白酶敏感性,以研究TCR/MHC界面的结构方面
和TCR信号。 识别和跟踪抗原/MHC复合物的能力
由于缺乏高亲和力的特异性试剂而受到阻碍。 可溶性
我们最近开发的TCR的二价版本具有很高的
肽/MHC复合物的亲和力和特异性。 我们将会用这些
分子来鉴定参与正选择的肽。 我们还将
使用二价TCR分析淋巴因子、GM-CSF、IFN-γ、
和TNF-α对体外抗原加工和体内表达的影响
交叉电泳 可溶性二价形式的MHC和TCR分子也具有
在体外和体内的潜在免疫调节应用。 我们
早期的研究表明,可溶性二价MHC抑制同种异体反应性T细胞
体外活化。 在最后一个项目期间,我们延长了这些
发现并显示可溶性二价MHC抑制同种异体移植排斥反应。
在接下来的几年里,我们将进一步描述
可溶性二价MHC分子对同种异体反应性和抗原特异性
免疫反应。 我们还将观察可溶性二价TCR/IG是否可以调节
免疫反应。 我们已经生产了二价,高亲和力的可溶性类似物,
特定免疫反应的大部分组成部分。 进一步
增加有效亲和力,我们将使可溶性多价复合物
TCR和MHC分子。 为了更有效地概括TCR
结合复合物,我们将纳入CD 8辅助分子,
TCR类似物。 进一步了解MHC和TCR的相互作用
分子将提高我们对它们在产生
正常和病理性免疫反应。 可溶性二价MHC和TCR
类似物还提示了潜在的新的基于免疫的治疗策略。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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