MOLECULAR BASIS OF HIV LIPODYSTROPHY: ROLE OF VPR

HIV 脂肪营养不良的分子基础:VPR 的作用

基本信息

  • 批准号:
    6215536
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-08-01 至 2004-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (Adapted from the applicant's abstract) The unified objective of the 2 R01 projects in this RFA is to specify a key molecular mechanisms underlying HIV-associated lipodystrophy syndrome (HLS), and the consequent metabolic derangements that lead to its clinical manifestations. These manifestations suggest increased glucocorticoid sensitivity in fat, muscle and liver. Recent work shows that an HIV-1 viral protein, Vpr, potentiates ligand-mediated activation of the glucocorticoid receptor (GR), and antagonized PPAR-gamma mediated gene transcription. Preliminary studies also show that HLS patients have lipid and glucose kinetics consistent with these molecular effects of Vpr. The hypotheses for the Basic Science R01 project are that a) over expression of Vpr in mice leads to metabolic changes characteristic of GR activation; b) Vpr affects adipogenesis and lipogenesis differentially in central vs. peripheral adipocytes; c) Vpr exerts these effects by direct interactionwith the transcriptional complexes of the GR and PPAR-gamma, leading to activation of GR-regulated genes and inhibition of PPAR-gamma regulated genes. The Specific Aims are: a) measurements of body composition and lipid, protein and glucose metabolism, using stable isotopes/mass spectrometry, in transgenic mice over expressing Vpr, following dietary manipulations and protease inhibitor administration; b) functional assays of adipogenesis and lipogenesis in central vs. peripheral adipocytes removed from these mice; c) molecular dissection of the mechanism and effects of Vpr-mediated regulation of the GR and PPAR-gamma in preadipocyte cell lines and primary cultures of human preadipocytes derived from abdominal and peripheral fat depots. The hypotheses for the clinical Science R01 are that a) patients who develop HLS progressively manifest the metabolic effects of persistent GR activation fat, muscle, and liver, namely, increased whole body lipolysis, increased hepatic lipogenesis, enhanced triglyceride storage in abdominal fat, increased protein turnover, and elevated endogenous glucose production while fasting and feeding; b) these changes are secondary to increased sensitivity to glucocorticoids due to the actions of Vpr. The Specific Aims involve longitudinal, intensive GCRC studies on newly diagnosed HIV-infected patients and matched normal subjects, to measure; a) whole body lipid kinetics (lipolysis, lipogenesis, reesterification, VLDL synthesis, triglyceride utilization), regional lipolysis, protein turnover, and endogenous glucose production, while feeding and fasting, using stable isotopes/mass spectrometry b) glucocorticoid sensitivity towards proteolysis and lipolysis; c) Vpr concentrations in plasma, abdominal fat- and thigh fat-extracellular fluid; d) detailed body composition and biochemical parameters of HLS. These projects will be performed by a coordinated team experienced in metabolic protocols and stable isotope techniques, HIV clinical specialists, and experts in the molecular biology of the GR and Vpr. They will detail a molecular pathway to this novel lipodystrophic syndrome, which likely predates the use of effective anti-retroviral therapy but comes clinically obvious during therapy as a result of increased nutrient intake, and translate to clinical science the Vpr-mediated mechanism of metabolic dysregulation.
描述(改编自申请人的摘要) 本 RFA 中 2 R01 项目的统一目标是指定一个关键 HIV相关脂肪营养不良综合征(HLS)的分子机制, 以及随之而来的代谢紊乱,导致其临床症状 表现形式。 这些表现表明糖皮质激素增加 脂肪、肌肉和肝脏的敏感性。 最近的研究表明,HIV-1 病毒 蛋白质 Vpr 增强配体介导的糖皮质激素激活 受体(GR),并拮抗 PPAR-γ 介导的基因转录。 初步研究还表明HLS患者存在血脂和血糖 动力学与 Vpr 的这些分子效应一致。 基础科学 R01 项目的假设是 a) 过度表达 小鼠体内 Vpr 会导致 GR 激活的代谢变化; b) Vpr 对中枢脂肪生成和脂肪生成的影响存在差异。 外周脂肪细胞; c) Vpr 通过直接相互作用发挥这些作用 GR 和 PPAR-gamma 的转录复合物,导致激活 GR 调节基因和 PPAR-γ 调节基因的抑制。 这 具体目标是: a) 测量身体成分以及脂质、蛋白质和 葡萄糖代谢,使用稳定同位素/质谱法,在转基因中 饮食控制和蛋白酶后小鼠过度表达 Vpr 抑制剂给药; b) 脂肪生成和脂肪生成的功能测定 从这些小鼠中取出的中央脂肪细胞与外周脂肪细胞的比较; c) 分子 剖析 Vpr 介导的 GR 调节机制和效果 人类前脂肪细胞系和原代培养物中的 PPAR-gamma 和 PPAR-gamma 来自腹部和外周脂肪库的前脂肪细胞。 临床科学 R01 的假设是 a) 患者出现 HLS 逐渐显现出持续 GR 激活的代谢效应 脂肪、肌肉和肝脏,即全身脂肪分解增加, 肝脏脂肪生成,增强腹部脂肪中甘油三酯的储存,增加 禁食和禁食时蛋白质周转率和内源性葡萄糖产量增加 喂养; b) 这些变化是继发于对 由于 Vpr 的作用而产生糖皮质激素。 具体目标包括 对新诊断的 HIV 感染者进行纵向、深入的 GCRC 研究 并匹配正常受试者,进行测量; a) 全身脂质动力学 (脂肪分解、脂肪生成、再酯化、VLDL 合成、甘油三酯 利用)、区域脂肪分解、蛋白质周转和内源性葡萄糖 在喂养和禁食的同时进行生产,使用稳定同位素/质谱法 b) 糖皮质激素对蛋白水解和脂肪分解的敏感性; c)Vpr 血浆、腹部脂肪和大腿脂肪细胞外液中的浓度; d) HLS 的详细身体成分和生化参数。 这些项目将由经验丰富的协调团队执行 代谢方案和稳定同位素技术、艾滋病毒临床专家、 以及 GR 和 Vpr 分子生物学专家。 他们将详细介绍一个 这种新型脂肪营养不良综合征的分子途径,可能早于 使用有效的抗逆转录病毒疗法,但临床效果明显 在治疗期间由于营养摄入增加而转化为 临床科学 Vpr 介导的代谢失调机制。

项目成果

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    2023
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