Allergy Prevention By lgE Cytotoxic Peptide(ECP)Vaccine

LGE 细胞毒肽 (ECP) 疫苗预防过敏

基本信息

  • 批准号:
    6337195
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-09-30 至 2003-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (Provided by the applicant): IgE-mediated allergic asthma, rhinitis, food allergy, atopic dermatitis, anaphylaxis cost annual 18 billions in medical costs and loss of productivity in this country. Regulation of IgE production by B cells is orchestrated by Th2 cytokines. This paradigm dictates a treatment modality of IgE-mediated hypersensitive diseases that diminishes endogenous levels of IL-4, thereby IgE production by IgE-committed B cells. Alternatively, studies initiated by PI indicated that following IgE immunization, CD8 T cells play an important role in inhibiting IgE production by IgE-committed B cells, and profound IgE deficiency ensued and is maintained in IgE-immunized mice. This observation leads to the current passive anti-IgE therapeutic product concept. However, this treatment modality suffers drawbacks in failing to inhibit IgE synthesis as well as to remove circulating IgE-anti-IgE complexes, which accumulates to levels 10 fold higher, compared to the levels prior to treatment. And it is yet to be determined whether patients may be given a second heavy dose without eliciting neutralizing antibodies, including internal image-type of antibodies that potentially can cause mast cell degranulation. It is imperative to design alternative therapeutic modality based on active IgE immunization with higher safety standards. Herein, we provide a long-term strategy of reducing IgE levels by active immunization with IgE cytotoxic peptides (ECP) that are independent of requirement of conformation. Since B cells and plasma cells of the IgE lineage exhibiting natural ECP onto the binding site pocket of MHC class I, these targets are Iysed by ECP-specific CTL due to active vaccination. The advantages of this commercial vaccine are: (i) ECP is sequence-dependent, and does not elicit anti-IgE; (ii) ECP is economic and its effect long-lasting. To achieve this immediate goal, our two Aims are: Aim I: To Determine the Structure of Natural Human IgE (huIgE) CTL Epitopes Restricted To HLA-A2.1 and Ascertain Their Efficacies with huIgE-Producing Cells. Aim II: To Determine Whether ECP-specific CTL Elicited By Active Immunization Inhibit Human IgE Production In A Pre-clinical Model of huIgE/HLA-A2.1 Transgenic Mice. PROPOSED COMMERCIAL APPLICATION: IgE cytotoxic peptide (ECP) vaccine aims at an open market of active allergy immunization. Unlike the conventional allergen-desensitization, ECP technology based on targeting the universal IgE epitope can desensitize allergic syndromes caused by a myriad of allergens with a booser dose. Furthernore, unlike the current passive anti-IgE therapy, ECP is economic for one or two injections; risk-free since it is directed to linear sequence not recognize by anti-IgE, as compared to the current anti-IgE therapy that may actually cause mast cell degranulation due to induction of anti-idiotype.
描述(由申请人提供):IgE介导的过敏性哮喘, 鼻炎、食物过敏、特应性皮炎、过敏反应每年造成 180 亿美元的损失 这个国家的医疗费用和生产力损失。 IgE 的调节 B 细胞的产生是由 Th2 细胞因子协调的。这个范式规定 IgE 介导的过敏性疾病的一种治疗方式,可减少 IL-4 的内源水平,从而由 IgE 定向 B 细胞产生 IgE。 另外,PI 发起的研究表明,IgE 之后 免疫中,CD8 T细胞在抑制IgE产生中发挥重要作用 由 IgE 定向 B 细胞产生,随后发生并维持严重的 IgE 缺乏 在 IgE 免疫小鼠中。这一观察结果导致了目前的被动抗 IgE 治疗产品概念。然而,这种治疗方式也有缺点 未能抑制 IgE 合成以及消除循环 IgE-抗 IgE 复合物,其累积水平比 治疗前的水平。目前尚未确定患者是否 可以给予第二次大剂量而不引发中和抗体, 包括可能导致肥大的抗体的内部图像类型 细胞脱颗粒。设计替代治疗方式势在必行 基于主动IgE免疫,安全标准更高。在此,我们 提供通过主动免疫降低 IgE 水平的长期策略 IgE 细胞毒性肽 (ECP) 独立于 构象。由于 IgE 谱系的 B 细胞和浆细胞表现出 天然 ECP 到 MHC I 类的结合位点口袋上,这些目标是 由于主动接种疫苗,被 ECP 特异性 CTL 裂解。这样做的优点 商业疫苗是: (i) ECP 是序列依赖性的,并且不会引起 抗IgE; (ii) ECP经济且效果持久。为了实现这一目标 近期目标,我们的两个目标是: 目标 I:确定天然物质的结构 人类 IgE (huIgE) CTL 表位限制于 HLA-A2.1 并确定其 产生 huIgE 的细胞的功效。目标二:确定是否 主动免疫引发的 ECP 特异性 CTL 抑制人类 IgE 产生 huIgE/HLA-A2.1 转基因小鼠的临床前模型。 拟议的商业应用: IgE细胞毒性肽(ECP)疫苗旨在开放主动过敏免疫市场。与传统的过敏原脱敏不同,ECP技术基于针对通用IgE表位,可以通过加强剂量使多种过敏原引起的过敏综合征脱敏。此外,与目前的被动抗IgE疗法不同,ECP只需注射一两次即可经济;无风险,因为它针对的是抗IgE不识别的线性序列,而目前的抗IgE疗法实际上可能由于诱导抗独特型而导致肥大细胞脱颗粒。

项目成果

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