ApoE-mimetic peptides protect against brain injury

ApoE 模拟肽可预防脑损伤

基本信息

  • 批准号:
    6557298
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.29万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-07-01 至 2005-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Apolipoprotein E (apoE) is a 299 amino acid protein with multiple biological properties. In addition to its well defined role in cholesterol metabolism, apoE appears to play a singularly important role in human neurological disease. In particular, apoE4, one of the three common human isoforms of this protein, has been associated with increased incidence of developing late-onset familial and sporadic Alzheimer's Disease, and poor neurological outcome in patients with multiple sclerosis, intracranial hemorrhage, and stroke. Recently, there have also been a number of independent observations identifying a robust association between apoE isoform and functional outcome following closed head injury. In this proposal, we will utilize targeted replacement mice expressing the different human apoE isoforms to identify the isoform-specific role of apoE in a murine head injury model that we have recently characterized. Although this model utilizes acute mortality, cerebellar and motor deficits as short-term endpoints, we will also model the neurocognitive dysfunction that is a common clinical long-term consequence of traumatic brain injury. We will specifically test the hypothesis that the endogenous expression of apoE modifies short-term and long-term post-traumatic neurological deficits by modulating glial activation and the CNS inflammatory response in an isoform-specific manner. We will next extend our work demonstrating that small peptides derived from the receptor-binding region of apoE can exert neuroprotective effects in vivo, and may serve as a novel therapeutic strategy to reduce the acute mortality and long term neurocognitive deficits associated with traumatic brain injury. We will use this system to investigate possible pharmacogenomic interactions between the therapeutic apoE peptide and the humanized apoE background in the targeted replacement mice.
描述(由申请人提供): 载脂蛋白E(apoE)是一种由299个氨基酸组成的蛋白质,具有多种生物学特性。 除了其在胆固醇代谢中明确的作用外,apoE似乎在人类神经系统疾病中发挥着非常重要的作用。 特别地,apoE4(该蛋白的三种常见人类同种型之一)与发展迟发性家族性和散发性阿尔茨海默病的发病率增加以及多发性硬化、颅内出血和中风患者的不良神经学结果相关。 最近,也有一些独立的观察,确定了一个强大的apoE亚型之间的关联和功能的结果后,闭合性脑损伤。 在这个提议中,我们将利用靶向替代小鼠表达不同的人载脂蛋白E亚型,以确定载脂蛋白E的亚型特异性作用,在小鼠头部损伤模型,我们最近的特点。虽然该模型利用急性死亡率、小脑和运动缺陷作为短期终点,但我们还将模拟创伤性脑损伤的常见临床长期后果神经认知功能障碍。我们将专门测试的假设,apoE的内源性表达修改短期和长期的创伤后神经功能缺损,通过调节胶质细胞活化和中枢神经系统炎症反应的亚型特异性的方式。我们接下来将扩展我们的工作,证明来自apoE受体结合区的小肽可以在体内发挥神经保护作用,并可能作为一种新的治疗策略,以减少急性死亡率和长期的神经认知功能障碍与创伤性脑损伤。我们将使用该系统来研究治疗性apoE肽和靶向替代小鼠中人源化apoE背景之间可能的药物基因组学相互作用。

项目成果

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