Does differential senescence between fibroblast subsets explain the increased progression towards Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis with age?

成纤维细胞亚群之间的衰老差异是否可以解释随着年龄的增长,类风湿关节炎和骨关节炎的进展加快?

基本信息

  • 批准号:
    2278527
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2019 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This PhD studentship has three aims:Aim1: Molecular characterization of a panel of senescence markers in synovial fibroblast lining and sub-lining layer fibroblast subsets in sex matched patients across the spectrum of ages (20ys-80ys) with OA and RA Aim 2: Bioinformatic analysis of the relationship between the senescence hallmarks in lining and sub-lining fibroblasts in human fibroblast subsets compared to subsets analysed from established mouse models of inflammatory arthritis (CIA) and degenerative arthritis the destabilization of medial meniscus (DMM)Aim 3: Establish the anatomical localization of senescent fibroblast subsets in OA and RA fibroblast synovium compared to CIA and DMM synovium using multiplex immunofluorescence (CODEX) and RNA scope analysisObjective 1: We will digest human RA and OA synovium as described [3] over a range of ages (50-80) and following FACS sorting using CD45/THY1/PDPN to identify Lining Layer (LL), sub-lining (SL) and pericytes (PC) we will use test a panel of known senescence hallmarks for differential expression in these three subsets. These include mitochondrial health and ROS by FACS [4], lysosomal health (lipofuscin by SenTraGor or IHC, lysosomal function by 14C valine protein degradation assay (Wade-Martins, Oxford), DNA damage, protein damage by mass spec (Kessler, Oxford), SASP (senescence associated secretory phenotype, by intracellular FACS & ELISA) replicative senescence and autophagic flux (as described [5]). We know from data in the NIH AMP study, and previous tissue-based studies [6] that a minimum of 20 patient samples from OA and RA will provide sufficient power to demonstrate differences between groups of patients over three independent decades; 50-60yrs, 60-70yrs, 70-80yrs. Clinical data will be correlated with laboratory findings using tranSMART: An Open Source and Community-Driven Informatics and Data Sharing Platform for Clinical and Translational Research in which our clinical databases are housed. Objective 2: The functional relevance of findings Objective 1 will be assessed by comparison with current human single-cell datasets from the NIH Accelerating Medicine Partnership (AMP) to which we have contributed [6] with datasets generated from mouse models of RA (CIA) and OA (DMM) that are available in Oxford. In addition, explicit cross-species alignment of mouse and human fibroblasts will be performed in order for unbiased assessment of the existence of conserved fibroblast subtypes relating to senescence hallmarks. Objective 3: We have experience in the development and application of multi-parameter immunohistochemistry (using CODEX (up to 40 parameters) imaging system and confocal imaging Zeiss 880 Airyscan (up to 8 parameter, high spatial resolution) and RNAscope to develop spatial maps of cellular location with gene expression in the synovium. Utilizing this approach, we will verify the location of key senescence hallmarks identified in Objective 1 in tissue sections from human OA and RA synovial tissue as well as mouse CIA and DMM. We use a combination of FFPE and frozen sections to validate gene expression cassettes identified. Image analysis will be done using a combination of commercial (Imaris, CODEX Analysis Pipeline, Zen) and open source image analysis packages (ImageJ, CellProfiler).
该博士研究生有三个目的:目的1:在性别匹配的跨年龄谱(20 -80岁)患有OA和RA的患者中,滑膜成纤维细胞衬里和亚衬里层成纤维细胞亚群中的一组衰老标志物的分子表征;与已建立的小鼠炎症性关节炎(CIA)和退行性关节炎(DMM)模型中分析的亚群相比,人类成纤维细胞亚群中衬里和亚衬里成纤维细胞衰老标志之间关系的生物信息学分析利用多重免疫荧光(CODEX)和RNA范围分析建立OA和RA成纤维细胞滑膜中衰老成纤维细胞亚群与CIA和DMM滑膜的解剖定位我们将消化不同年龄(50-80岁)的人类RA和OA滑膜,并使用CD45/THY1/PDPN进行FACS分选,以识别衬里层(LL)、亚衬里层(SL)和周细胞(PC),我们将使用一组已知的衰老标志来检测这三个亚群的差异表达。这些指标包括线粒体健康和活性氧,溶酶体健康(SenTraGor或IHC检测的脂fuscin),溶酶体功能(Wade-Martins,牛津),DNA损伤,质谱检测的蛋白质损伤(Kessler,牛津),SASP(细胞内FACS和ELISA检测的衰老相关分泌表型),复制性衰老和自噬通量(如所述[5])。我们从NIH AMP研究的数据和之前基于组织的研究中知道,至少20例OA和RA患者样本将提供足够的证据来证明30年独立时间内各组患者之间的差异;50-60年,60-70年,70-80年。临床数据将与使用tranSMART的实验室结果相关联:一个开源和社区驱动的临床和转化研究信息学和数据共享平台,其中包含我们的临床数据库。目标1将通过与目前来自NIH加速医学合作伙伴关系(AMP)的人类单细胞数据集进行比较来评估,我们为该合作伙伴关系贡献了b[6]来自牛津大学可获得的RA (CIA)和OA (DMM)小鼠模型的数据集。此外,为了公正地评估与衰老标志相关的保守成纤维细胞亚型的存在,将对小鼠和人类成纤维细胞进行明确的跨物种比对。目的3:我们在开发和应用多参数免疫组织化学(使用CODEX(多达40个参数)成像系统和共聚焦成像蔡司880 airscan(多达8个参数,高空间分辨率)和RNAscope方面具有丰富的经验,以开发滑膜中基因表达的细胞位置空间图。利用这种方法,我们将在人类OA和RA滑膜组织以及小鼠CIA和DMM的组织切片中验证目标1中确定的关键衰老标志的位置。我们使用FFPE和冷冻切片的组合来验证鉴定的基因表达盒。图像分析将使用商业(Imaris, CODEX analysis Pipeline, Zen)和开源图像分析软件包(ImageJ, CellProfiler)的组合来完成。

项目成果

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