Polarized Trafficking of K+ Channels in the Kidney

肾脏 K 通道的极化运输

基本信息

  • 批准号:
    6693785
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-01-01 至 2007-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Polarized trafficking, appropriate surface expression and disparate regulation of at least two different potassium channels on opposite membrane domains of the renal cortical collecting duct (CCD) principal cell insure an efficient potassium secretion process and potassium homeostasis. Here, we propose to elucidate the molecular mechanisms governing polarized targeting and surface expression of the basolateral CCD channel, Kir 2.3. Our previous work suggests a hierarchical trafficking program, involving a novel biosynthetic sorting process and dynamic, PDZ dependent retention at the basolateral membrane. To critically test this hypothesis, a stepwise multidisciplinary approach, combining molecular genetics, cellular biology, electrophysiology and transgenics, will be employed to answer the following questions: 1. How is the basolateral trafficking signal in Kit 2.3 interpreted within the biosynthetic sorting pathway? This aim is designed to critically test the role of novel biosynthetic sorting machinery candidates. 2. Does internalization of Kit 2.3 occur via clathrin-dependent mechanism, involving a direct interaction with the ? subunit of AP2 adaptor complex. This aim is designed to elucidate the molecular mechanisms involved in endocytotic trafficking of Kit 2.3, providing a context to understand how PDZ interactions regulate Kit 2.3 expression. 3. Does interaction with the Lin-7/CASK PDZ complex coordinate basolateral expression of Kit 2.3 by limiting endosomal trafficking. In this aim, plasma membrane turnover rate and intracellular trafficking of externally tagged channels will be assessed in the absence and presence of dominant interfering Lin-7 constructs. 4. How is interaction with MOPP, a unique PDZ protein, regulated to control surface expression of Kir 2.3? This aim is designed to test the hypothesis that MOPP acts as a natural negative regulator of Lin 7 PDZ scaffolding-complexes. 5. Does Lin-7 interaction regulate Kir 2.3 expression in the CCD during potassium adaptation? In this aim, we will determine if Lin -7 interaction underpins the physiological regulation of Kir 2.3. Wild-type and Lin-7 knockout mice will be studied. These studies represent a timely and important extension of the principal investigator's work, and should ultimately provide considerable insight into the basis of renal K handling and K homeostasis in health and disease while illuminating new and presently unexplored mechanisms controlling membrane-protein sorting in the kidney.
描述(由申请人提供):肾皮质集合管(CCD)主细胞相对膜结构域上至少两种不同钾通道的极化运输、适当表面表达和不同调节确保了有效的钾分泌过程和钾稳态。在这里,我们建议阐明的分子机制,管理极化靶向和表面表达的基底外侧CCD通道,基尔2.3。我们以前的工作提出了一个层次的贩运计划,涉及一种新的生物合成的排序过程和动态,PDZ依赖保留在基底外侧膜。为了严格检验这一假设,一个逐步的多学科的方法,结合分子遗传学,细胞生物学,电生理学和转基因,将被用来回答以下问题:1。如何在生物合成分选途径中解释Kit 2.3中的基底外侧运输信号?这一目标旨在严格测试新的生物合成分选机器候选人的作用。2. Kit 2.3的内化是否通过网格蛋白依赖性机制发生,包括与?AP 2接头复合物的亚基。该目的旨在阐明Kit 2.3内吞转运的分子机制,为理解PDZ相互作用如何调节Kit 2.3表达提供背景。3.与Lin-7/CASK PDZ复合物的相互作用是否通过限制内体运输来协调Kit 2.3的基底外侧表达。为此,将在不存在和存在显性干扰Lin-7构建体的情况下评估质膜周转率和外部标记通道的细胞内运输。4.如何与MOPP(一种独特的PDZ蛋白)相互作用以控制Kir 2.3的表面表达?该目的旨在检验MOPP作为Lin 7 PDZ支架复合物的天然负调节剂的假设。5. Lin-7相互作用是否调节钾适应过程中CCD中Kir 2.3的表达?在这个目标中,我们将确定Lin-7相互作用是否支持Kir 2.3的生理调节。将研究野生型和Lin-7敲除小鼠。这些研究代表了主要研究者工作的及时和重要的延伸,并最终提供了相当多的洞察力的基础上,肾K处理和K稳态的健康和疾病,同时照亮新的和目前尚未探索的机制控制膜蛋白分选在肾脏。

项目成果

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