Stabilizers of the interaction between 14-3-3 and hDM2 and hDM

14-3-3 与 hDM2 和 hDM 之间相互作用的稳定剂

基本信息

  • 批准号:
    2438119
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2020 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Transient protein-protein interactions (PPIs) control all cellular processes relevant to health and disease. Selective modulation of individual PPIs would thus facilitate both a greater understanding of biological mechanisms and provide new opportunities for therapeutic intervention. p53 is a critical tumour suppressor involved in DNA repair, inhibition of cell proliferation and cell cycle regulation. P53 is negatively regulated through interaction with hDM2 and/or hDMX. These proteins regulate localization of p53, physically block its interaction with DNA and act in concert to effect p53 degradation through ubiquitination and subsequent proteolytic degradation.1-3 In turn hDM2 and hDMX function is regulated through phosphorylation dependent interaction with the adaptor protein 14-3-3.4-5 Given that hDM2 and hDMX are overexpressed in numerous cancers, the p53/hDM2(X) interaction has received considerable attention as a drug-discovery target.6This PhD project will pursue an alternative approach to target the oncogenic p53 pathway by identification and optimization of stabilizers of hDM2/14-3-3 and hDMX/14-3-3. The project will exploit our toolkit of enabling drug discovery capabilities,7-8 in house crystallographic and biophysical data on the nature of the hDM2/14-3-3 and hDMX/14-3-3 interactions together with hit matter identified from conventional screening and dynamic fragment ligation experiments. A range of methods appropriate to the target will be employed including: computational prediction, peptide chemistry, small-molecule synthesis, screening technologies, biophysics and structural-molecular biology. As a collaborative CASE studentship with AstraZeneca, a research placement in Gothenburg will form part of the studentship. This will allow the design, synthesis and testing of candidate PPI stabilizers to discover a selective and cell-permeable modulators.
瞬态蛋白-蛋白相互作用(PPIs)控制着与健康和疾病相关的所有细胞过程。因此,对个体ppi的选择性调节将有助于更好地理解生物学机制,并为治疗干预提供新的机会。p53是一种重要的肿瘤抑制因子,参与DNA修复、细胞增殖抑制和细胞周期调节。P53通过与hDM2和/或hDMX相互作用负调控。这些蛋白调节p53的定位,物理阻断其与DNA的相互作用,并通过泛素化和随后的蛋白水解降解协同作用影响p53的降解。1-3反过来,hDM2和hDMX功能通过与接头蛋白磷酸化依赖的相互作用受到调节14-3-3.4-5鉴于hDM2和hDMX在许多癌症中过度表达,p53/hDM2(X)相互作用作为药物发现靶点受到了相当大的关注。本博士项目将通过鉴定和优化hDM2/14-3-3和hDMX/14-3-3的稳定剂,寻求另一种靶向致癌p53通路的方法。该项目将利用我们的药物发现能力,7-8个关于hDM2/14-3-3和hDMX/14-3-3相互作用性质的内部晶体学和生物物理数据,以及从常规筛选和动态片段连接实验中确定的击中物质。将采用一系列适合目标的方法,包括:计算预测,肽化学,小分子合成,筛选技术,生物物理学和结构分子生物学。作为与阿斯利康合作的CASE学生,在哥德堡的研究实习将成为学生的一部分。这将允许设计、合成和测试候选PPI稳定剂,以发现选择性和细胞渗透性调节剂。

项目成果

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