Next Gen MIC - concurrent selection for affinity and developability of evolved candidates

下一代 MIC - 同时选择进化候选者的亲和力和可开发性

基本信息

  • 批准号:
    2606322
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Studentship
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2021 至 无数据
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The aggregation of antibody-based therapeutics during manufacture can be problematic, jeopardising their successful development. Importantly, while our ability to rapidly generate effective mAb candidates allows platform manufacturing, our fundamental lack of understanding of the relationship between sequence and aggregation (in its broadest sense) is presenting a significant hurdle to the manufacture of more complex, synthetic modalities. To address this unmet need, the team at Leeds, together with Astra Zeneca, have developed an in vivo bacterial aggregation screen (Ebo et al. Nature Commun, 2020) to efficiently re-design problematic candidate sequences. We have shown that our tripartite beta-lactamase assay (TPBLA) is able to (i) identify candidate scFvs (ii) improve aggregation prone sequences using directed evolution and (iii) identify the precise residues that lead to aggregation. In this studentship we will increase the applicability of the TPBLA to biopharmaceutical development pipeline and fundamental research. Aim 1: we will adapt the TPBLA to allow selection of aggregation resistant sequences while maintaining target binding affinity by using orthogonal screens of ampicillin resistance and fluorescence sorting. Aim 2: the ability to probe the effects of sequence on target affinity and protein aggregation/stability opens the door to exploration of the relationship between specificity and avidity and stability/affinity trade-offs. To do this we will generate a large dataset by a deep mutational sequencing approach to the TPBLA whereby the "fitness" of each of thousands of individual variants is quantified. The project builds on strong on-going collaborations between the academic supervisors and their industrial collaborators. The breadth of techniques involved and the excellent facilities and opportunities at Astra Zeneca provide a superb training environment for the student.
基于抗体的治疗剂在制造过程中的聚集可能是有问题的,危及其成功开发。重要的是,虽然我们快速产生有效mAb候选物的能力允许平台制造,但我们对序列和聚集(在其最广泛的意义上)之间的关系的根本缺乏理解,这对制造更复杂的合成模式构成了重大障碍。为了解决这一未满足的需求,利兹的团队与阿斯利康一起开发了一种体内细菌聚集筛选(Ebo等人,Nature Commun,2020),以有效地重新设计有问题的候选序列。我们已经表明,我们的三重β-内酰胺酶测定(TPBLA)能够(i)鉴定候选scFv,(ii)使用定向进化改善易于聚集的序列,以及(iii)鉴定导致聚集的精确残基。在这个学生奖学金,我们将增加TPBLA的生物制药开发管道和基础研究的适用性。目标1:我们将通过使用氨苄青霉素抗性和荧光分选的正交筛选来调整TPBLA以允许选择抗聚集序列,同时保持靶结合亲和力。目标二:探测序列对靶亲和力和蛋白质聚集/稳定性的影响的能力为探索特异性和亲合力以及稳定性/亲和力权衡之间的关系打开了大门。为此,我们将通过对TPBLA的深度突变测序方法生成一个大型数据集,从而量化数千个个体变体中每一个的“适应性”。该项目建立在学术主管和他们的工业合作者之间强有力的持续合作的基础上。阿斯利康所涉及的技术的广度和优良的设施和机会为学生提供了一个极好的培训环境。

项目成果

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  • 发表时间:
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