Role of the Mrg family of GPCRs in nociception
GPCRs Mrg 家族在伤害感受中的作用
基本信息
- 批准号:7231992
- 负责人:
- 金额:$ 107.99万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2005
- 资助国家:美国
- 起止时间:2005-01-19 至 2009-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Chronic pain is a serious health problem that has remained largely refractory to therapeutic intervention. The development of new pain therapeutics would be aided by a better understanding of the molecular and cellular mechanisms mediating nociception. The Mas-related genes (Mrgs) are a recently discovered, large family of G-protein coupled neuropeptide receptors (GPCRs) that are expressed with exquisite specificity in highly restricted subsets of nociceptive sensory neurons. The goal of this Program Project gram is to mount a concerted, interdisciplinary effort to understand the molecular function of differem Mrgs, the function of the
neurons that express them, and the nature of the circuits in which these neurons participate. The project integrates the efforts of three laboratories with complementary expertise. The laboratory of David Anderson, which discovered the Mrgs, will utilize state-of-the art methods of mouse molecular genetics to generate and analyze strains of mice in which different Mrg genes have been deleted, and in which Mrg-expressing neurons can be inducibly ablated or silenced, or their second- and higher-order projections traced. These mice can also be used to prospectively identify Mrg-expressing neurons for physiological and molecular genetic analyses.
The laboratory of Allan Basbaum is experienced in the behavioral, neuroanatomical, physiological and pharmacological analysis of nociception, and will collaborate with Anderson's group to thoroughly characterize the phenotypes of mice lacking different Mrg genes, or Mrg-expressing neurons, as well as in the analysis of Mrg synaptic connectivity. Because all Mrg-expressing cells are contained within the IB4-positive subset of nociceptive neurons, this project dovetails with the Basbaum laboratory's ongoing interest in understanding the function of this subpopulation in pain. The laboratory of Melvin Simon has expertise in the molecular genetic analysis of signal transduction by GPCRs and G-proteins. They will apply this expertise to
characterize the pharmacology and mechanism of action of Mrgs, as well as to identify both endogenous and surrogate ligands for these receptors. In vitro culture of Mrg-expressing neurons will be employed to analyze and mechanistically dissect the influence of different candidate Mrg ligands, and idemify components of the intracellular signaling circuit. These studies may eventually lead to novel Mrg-based therapeutics for the treatment of pain in humans.
慢性疼痛是一种严重的健康问题,治疗干预在很大程度上仍然难以治愈。更好地了解介导伤害感受的分子和细胞机制将有助于新疼痛疗法的开发。 Mas 相关基因 (Mrgs) 是最近发现的一个 G 蛋白偶联神经肽受体 (GPCR) 大家族,它们在高度受限的伤害性感觉神经元亚群中以精确的特异性表达。该计划项目克的目标是开展协调一致的跨学科努力,以了解不同 Mrgs 的分子功能、
表达它们的神经元,以及这些神经元参与的回路的性质。该项目整合了三个具有互补专业知识的实验室的努力。发现 Mrgs 的 David Anderson 实验室将利用最先进的小鼠分子遗传学方法来生成和分析小鼠品系,其中不同的 Mrg 基因已被删除,并且表达 Mrg 的神经元可以被诱导消融或沉默,或者追踪它们的二阶和高阶投影。这些小鼠还可用于前瞻性地鉴定表达 Mrg 的神经元,以进行生理和分子遗传分析。
Allan Basbaum实验室在伤害感受的行为、神经解剖、生理和药理学分析方面经验丰富,将与Anderson团队合作,彻底表征缺乏不同Mrg基因或表达Mrg的神经元的小鼠的表型,以及Mrg突触连接的分析。由于所有表达 Mrg 的细胞都包含在伤害性神经元的 IB4 阳性亚群内,因此该项目与 Basbaum 实验室对了解该亚群在疼痛中的功能的持续兴趣相吻合。 Melvin Simon 实验室在 GPCR 和 G 蛋白信号转导的分子遗传学分析方面拥有丰富的专业知识。他们将把这些专业知识应用到
表征 Mrgs 的药理学和作用机制,并鉴定这些受体的内源配体和替代配体。表达 Mrg 的神经元的体外培养将用于分析和机械剖析不同候选 Mrg 配体的影响,并鉴定细胞内信号传导回路的组成部分。这些研究最终可能会带来基于 MRG 的新型疗法,用于治疗人类疼痛。
项目成果
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