p38 acetylation: Novel signaling mechanisms and myocardial protection

p38 乙酰化:新的信号传导机制和心肌保护

基本信息

  • 批准号:
    8701382
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-07-15 至 2015-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Ischemic heart disease is the leading cause of deaths among patients in the world today. Discovering novel mechanisms during ischemia and developing efficacious and clinically relevant therapeutic strategies hold promise in the treatment of the ischemic heart. The latest emerging evidence suggests that among the leading mechanistic approaches in mediating myocardial ischemic injury is acetylation/deacetylation. Our recent focused works have demonstrated that inhibition of histone deacetylases (HDAC) leads to a profound cardioprotection, which is closely associated with p38 mitogen-activated protein kinase. p38 is one of the most important mechanisms in regulation of myocardial ischemic injury, development, and hypertrophic response. By using interdisciplinary approaches, our innovative discovery recently documented that p38 is subject to regulation by acetylation. We have identified that p38 is acetylated at lysines 15, 53, and 121 amino residues, respectively. The intriguing preliminary study and established works from our lab strongly support a functional role for p38 acetylation in protecting the heart against ischemic injury. However, the physiological function and molecular mechanism by which acetylation of p38 mediates cardiac injury and protection remain unknown. These exciting and novel findings lead to our current hypothesis that p38 acetylation is a signaling mechanism critical for myocardial protection and regulation of downstream substrate HDAC4 to form a partnership in the genesis of protective events. The specific aims of our proposed studies are the following: Specific Aim 1: Determine if p38 acetylation is essential for cardiomyocytes to survive against hypoxia in vitro. Specific Aim 2: Elucidate the physiological role of p38 acetylation in mediating myocardial injury and cardiac remodeling. Specific Aim 3: Investigate the role of p38 acetylation-mediated HDAC4 inactivation in the regulation of cardioprotection. Specific Aim 4: Use a preclinical large animal model to examine the role of p38 acetylation in HDAC inhibition-induced myocardial protection. Taken together, the proposed aims will for the first time establish that activation of p38 acetylation associated with HDAC4 inactivation prevents myocardial injury. All of these studies will not only uncover a novel and exciting mechanism in cell signaling and myocardial protection, but will also have great potential to develop a new therapeutic approach to improve human health.
描述(申请人提供):缺血性心脏病是当今世界患者死亡的主要原因。在缺血期间发现新的机制,开发有效的和临床相关的治疗策略,有望在缺血性心脏的治疗中发挥作用。最新的证据表明,乙酰化/脱乙酰化是介导心肌缺血损伤的主要机制之一。我们最近的重点工作表明,抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)可以产生深刻的心脏保护作用,这与p38丝裂原活化蛋白激酶密切相关。P38是调控心肌缺血损伤、发展和肥大反应的重要机制之一。通过使用跨学科的方法,我们的创新发现最近证明,p38受到乙酰化的调节。我们已经确定p38分别在赖氨酸15、53和121个氨基酸残基发生乙酰化。这项耐人寻味的初步研究和我们实验室的既定工作有力地支持了p38乙酰化在保护心脏免受缺血损伤方面的功能作用。然而,p38乙酰化介导心脏损伤和保护的生理功能和分子机制尚不清楚。这些令人兴奋和新颖的发现导致了我们目前的假设,即p38乙酰化是一种对心肌保护和下游底物HDAC4的调节至关重要的信号机制,从而在保护事件的发生中形成伙伴关系。我们提出的研究的具体目标如下:具体目标1:确定p38乙酰化是否是心肌细胞在体外耐缺氧生存所必需的。具体目的2:阐明p38乙酰化在介导心肌损伤和心脏重塑中的生理作用。具体目的3:研究p38乙酰化介导的HDAC4失活在心脏保护调节中的作用。具体目的4:使用临床前大型动物模型研究p38乙酰化在HDAC抑制诱导的心肌保护中的作用。综上所述,拟议的AIMS将首次确立与HDAC4失活相关的p38乙酰化激活可以防止心肌损伤。所有这些研究不仅将揭示细胞信号和心肌保护方面的新的和令人兴奋的机制,而且还将具有开发新的治疗方法以改善人类健康的巨大潜力。

项目成果

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