Statins, statin-related gene, and Parkinson's disease risk

他汀类药物、他汀类药物相关基因与帕金森病风险

基本信息

  • 批准号:
    8823085
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-09-23 至 2016-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the United States (US) and affects over one million Americans; this number is growing due to population aging. Most patients eventually develop severe disability, which markedly affects their quality of life and that of their caregivers. There is thu a compelling need to develop disease modifying or neuroprotective treatments. In our previous study, we found that PD risk is lower among individuals who regularly use statins. However a major limitation of our previous analyses is that we did not have information on use of specific statins, which was collected in our cohorts only starting in 2004. As statins differ in their abiliy to cross the blood brain barrier, it is important to examine their specific associations with PD risk. Further, previous studies have shown that there is considerable interindividual variation in statin responsiveness, which is strongly influenced by genetic variations. However there are no studies to examine the role of these statin-related genetic factors in PD risk to date. We therefore propose to expand our previous study to examine the potential effects of specific statins on PD risk among ~170,000 active participants in the Nurses' Health Study (NHS), and Health Professionals Follow-up Study (HPFS) during 10 years of follow-up (2004-2014). We expect to confirm 765 new incident cases of PD (283 Men and 482 women). We will further examine whether protective effects of statins remain among those with one or more PD pre-motor symptoms at the baseline. This analysis will provide the first evidence regarding whether statins could slow PD progression from pre-clinical to clinical stage. It is worth noting that the observed association between statins and PD could be confounded by indication, which is key to understanding of the therapeutic potential of statins in PD treatment. To answer this extremely important but unsolved question, we will also examine the interaction between use of statins and genes associated with statin responsiveness, in relation to PD risk. To test this gene-statin interaction, we will employ a novel method, the gene-environment set association test, in which all SNPs will be grouped together into a SNP-set using the kernel machine approach and thus the joint effect of these SNPs will be tested. This approach utilizes genetic information from all SNPs in a SNP-set simultaneously, leading to a more powerful test with reduced degrees of freedom. In contrast to methods that create a single genetic score from a set of proposed risk alleles, a benefit of the GESAT approach is that it does not require a priori knowledge of directionality for the variants. A better understanding of the potential role of statins, and statin-related genes, in PD risk will undoubtedly shed some light on the PD etiology and development of personalized prevention and early treatment strategies.
描述(由申请人提供):帕金森病(PD)是美国(US)第二常见的神经退行性疾病,影响超过100万美国人;由于人口老龄化,这一数字正在增长。大多数患者最终会出现严重残疾,这会显着影响他们及其护理人员的生活质量。因此迫切需要开发疾病修饰或神经保护治疗。在我们以前的研究中,我们发现经常使用他汀类药物的人患PD的风险较低。然而,我们之前分析的一个主要局限性是,我们没有关于特定他汀类药物使用的信息,这些信息是从2004年开始在我们的队列中收集的。由于他汀类药物穿过血脑屏障的能力不同,因此检查其与PD风险的特定关联非常重要。 此外,以前的研究表明,他汀类药物在个体间存在相当大的差异, 反应性,这是由遗传变异的强烈影响。然而,迄今为止,还没有研究来检查这些他汀类药物相关遗传因素在PD风险中的作用。因此,我们建议扩展我们先前的研究,在护士健康研究(NHS)和卫生专业人员随访研究(HPFS)的10年随访期间(2004-2014),在约170,000名活跃参与者中检查特定他汀类药物对PD风险的潜在影响。我们预计将确认765例新发PD病例(283例男性和482例女性)。我们将进一步研究他汀类药物的保护作用是否仍然存在于基线时有一个或多个PD运动前症状的患者中。该分析将提供关于他汀类药物是否可以减缓从临床前阶段到临床阶段的PD进展的第一个证据。值得注意的是,他汀类药物与PD之间观察到的相关性可能受到适应症的混淆,这是理解他汀类药物在PD治疗中的治疗潜力的关键。为了回答这个极其重要但尚未解决的问题,我们还将研究他汀类药物的使用与他汀类药物反应性相关的基因之间的相互作用,以及与PD风险的关系。为了测试这种基因-他汀类药物相互作用,我们将采用一种新的方法,基因-环境集关联测试,其中所有的SNP将被分组到一个SNP集使用内核机器的方法,从而这些SNP的联合效果将被测试。这种方法同时利用来自SNP集中所有SNP的遗传信息,从而导致自由度降低的更强大的测试。与从一组提出的风险等位基因创建单个遗传评分的方法相比,GESAT方法的益处在于它不需要变体方向性的先验知识。更好地了解他汀类药物和他汀类药物相关基因在PD风险中的潜在作用,无疑将为PD病因学和个性化预防和早期治疗策略的发展提供一些线索。

项目成果

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  • 资助金额:
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