NMDA Receptor Hypofunction in the Amygdala of Schizophrenia Patients

精神分裂症患者杏仁核 NMDA 受体功能减退

基本信息

  • 批准号:
    8887154
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-07-08 至 2017-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Accumulating evidence suggests that negative symptoms of schizophrenia may be mediated by altered circuit activity in the amygdala; specifically the basolateral amygdala (BLA) -nucleus accumbens (NA) and BLA- central nucleus (CeA) connections. Given that circuit activity is governed by synaptic strength/plasticity, NMDA receptor function, a key modulator of synaptic plasticity, may play a pivotal role in the BLA-NA and BLA-CeA circuitry. NMDA receptor function is linked to an array of neurocognitive functions and can induce endophenotypic behaviors of schizophrenia when perturbed in specific brain regions. We postulate that altered synaptic connectivity associated with dysregulated NMDA receptor function in the BLA-NA and BLA- CeA circuitry may lead to negative symptoms of schizophrenia. The BLA circuitry receives robust Dl and D2R mediated input from the prefrontal cortex and striatum and its overall activity is regulated by feedfoward and feedback inhibition via GABAergic neurons in intercalated islands. Cell type specific assessment of dopaminergic and NMDA receptor signaling therefore can reveal the intercellular dynamics leading to faulty circuitry of the amygdala in schizophrenia. To address this, we propose a postmortem study in which we conduct histologic and biochemical assessment of the synaptic strength and signaling activity of NMDA and dopaminergic receptors in a cell type specific manner. In the postmortem amygdala of 30 schizophrenia subjects and their matched controls, we will examine dendritic spine density and the integrity of synapses in principal and interneurons separately. Evaluation of receptor signaling in postmortem brains has been a challenging task. We have recently developed a number of paradigms that permit us to do so and found attenuation in tyrosine phosphorylation of NMDAR2A/2B reduced Src activity and altered protein interactions of NMDA receptor complexes in the PFC of SCZ patients. In this project we will examine the NMDA receptor function using immunoprecipitation -SRM-Mass spec analysis. Dopaminergic signaling can impact on NMDA receptor signaling in principal and interneurons modulating the overall circuit activity. We will examine presynaptic and postsynaptic segments of dopaminergic input using histologic and biochemical assessment.
越来越多的证据表明,精神分裂症的阴性症状可能是由杏仁核回路活动的改变引起的。特别是基底外侧杏仁核 (BLA) - 伏隔核 (NA) 和 BLA - 中央核 (CeA) 连接。鉴于回路活动受突触强度/可塑性控制,NMDA 受体功能(突触可塑性的关键调节剂)可能在 BLA-NA 和 BLA-CeA 回路中发挥关键作用。 NMDA 受体功能与一系列神经认知功能相关,当特定大脑区域受到干扰时,可以诱发精神分裂症的内表型行为。我们推测,与 BLA-NA 和 BLA-CeA 回路中 NMDA 受体功能失调相关的突触连接改变可能会导致精神分裂症的阴性症状。 BLA电路接收来自前额叶皮层和纹状体的强大的D1和D2R介导的输入,并且其整体活动通过嵌入岛中的GABA能神经元的前馈和反馈抑制来调节。因此,对多巴胺能和 NMDA 受体信号传导的细胞类型特异性评估可以揭示导致精神分裂症杏仁核回路故障的细胞间动力学。为了解决这个问题,我们提出了一项尸检研究,以细胞类型特异性的方式对 NMDA 和多巴胺能受体的突触强度和信号活动进行组织学和生化评估。在 30 名精神分裂症受试者及其匹配对照的死后杏仁核中,我们将分别检查主神经元和中间神经元的树突棘密度和突触完整性。评估死后大脑中的受体信号传导一直是一项具有挑战性的任务。我们最近开发了许多允许我们这样做的范例,并发现 NMDAR2A/2B 酪氨酸磷酸化的减弱降低了 SCZ 患者 PFC 中的 Src 活性并改变了 NMDA 受体复合物的蛋白质相互作用。在本项目中,我们将使用免疫沉淀 -SRM 质谱分析检查 NMDA 受体功能。多巴胺能信号传导可以影响主神经元和中间神经元中的 NMDA 受体信号传导,从而调节整个回路的活动。我们将使用组织学和生化评估检查多巴胺能输入的突触前和突触后片段。

项目成果

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