Defining the epitope in anti-AMPA receptor encephalitis

抗 AMPA 受体脑炎表位的定义

基本信息

  • 批准号:
    8544517
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-09-15 至 2015-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Glutamate, the major excitatory transmitter in the central nervous system, is crucial not only for synaptic transmission but also for long-term neuronal changes such as synaptic plasticity and control of gene expression. Many of the actions of glutamate are exerted through a specific receptor, the N-methyl-D- aspartate receptor (NMDAR), which controls the trafficking of a second glutamate receptor, the a-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors (AMPAR). Recently, in collaboration with Dr. Josep Dalmau, we identified two distinct encephalitic syndromes, associated directly with antibodies to NMDAR in one syndrome and with antibodies to the AMPAR in the other. In antiAMPAR encephalitis, subjects present with symptomatology (amnesia, seizures) analogous to that predicted to occur with AMPAR hypofunction. However, the syndrome can be treated in some individuals by tumor removal or plasmapheresis, suggesting that it is mediated directly by antibodies. Patients with this syndrome make antibodies to the extracellular portion of the AMPAR subunits GluR1 and/or GluR2. Our new preliminary data have identified structural determinants in the amino terminal domain (ATD) of GluR1/2 that are necessary for immunoreactivity to patients' antiAMPAR antibodies. We have also used fusion proteins from these regions to demonstrate diversity in the immune response and to identify individuals with possible antiAMPAR encephalitis who tested negatively by previous approaches. In this proposal we will continue to create new tools for investigation of patients' antiAMPAR antibodies in order to assess whether this syndrome is dramatically under diagnosed, and to link the pathophysiology to specific AMPAR portions First, we will test for the presence of antiAMPAR antibodies and antibodies to specific structural determinants on the AMPAR in samples from a large cohort of individuals with potential encephalitis. We will then correlate the results with clinical features of the subjects and determine whether pathophysiological mechanisms in anti AMPAR encephalitis are mediated through specific epitopes. Cumulatively, completion of these aims will lead to improved understanding of the pathophysiological mechanisms in this disorder, develop tools for further exploration of the mechanisms, and potentially allow creation of novel therapeutic approaches for antiAMPAR encephalitis.
描述(由申请人提供):谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性递质,不仅对突触传递至关重要,而且对长期神经元变化(如突触可塑性和基因表达控制)也至关重要。谷氨酸盐的许多作用是通过一种特异性受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)发挥的,该受体控制第二种谷氨酸盐受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)的运输。最近,我们与Josep Dalmau博士合作,发现了两种不同的脑炎综合征,其中一种综合征与NMDAR抗体直接相关,另一种综合征与AMPAR抗体直接相关。在抗AMPAR脑炎中,受试者表现出与AMPAR功能减退预测发生的症状类似的症状(健忘症、癫痫发作)。然而,在某些个体中,该综合征可以通过肿瘤切除或血浆置换来治疗,这表明它是由抗体直接介导的。患有这种综合征的患者产生针对AMPAR亚基GluR 1和/或GluR 2的细胞外部分的抗体。我们新的初步数据已经确定了GluR 1/2的氨基末端结构域(ATD)的结构决定因素,这些结构决定因素是患者抗AMPAR抗体免疫反应所必需的。我们还使用这些区域的融合蛋白来证明免疫反应的多样性,并鉴定出可能患有抗AMPAR脑炎的个体,这些个体通过以前的方法检测呈阴性。在本提案中,我们将继续创造新的工具,用于研究患者的抗AMPAR抗体,以评估该综合征是否严重诊断不足,并将病理生理学与特定的AMPAR部分联系起来。首先,我们将在来自大量潜在脑炎个体的样本中检测抗AMPAR抗体和AMPAR上特定结构决定簇的抗体的存在。然后,我们将把结果与受试者的临床特征相关联,并确定抗AMPAR脑炎的病理生理机制是否通过特异性表位介导。累积起来,这些目标的完成将导致更好地理解这种疾病的病理生理机制,开发工具,进一步探索的机制,并可能允许创建新的治疗方法,抗AMPAR脑炎。

项目成果

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