A complete map of the top 100 molecules from the gut microbiome

摘要 对微生物组的重新关注已经产生了许多关于细菌的作用的有趣发现。 人类生物学和疾病中的共生体。然而，大多数这些发现是相关的和关联的; 在分子机制水平上了解微生物-宿主相互作用。 典型方法 解决这个问题的方法是一次性的努力，试图找到一个单独的分子负责的表型 感兴趣 在这里，我们建议通过系统地研究一个最具体的 微生物群对人类生物学的贡献：来自肠道的“前100名”分子，按丰度计算 社区 这些分子在个体间的浓度差异很大，可以在宿主体内积累， 在血液循环中，它们的浓度与典型的小分子药物的浓度相匹配或超过。 我们在这里提出的工作-确定产生前100种细菌的细菌种类，并确定 负责的基因-将是创造完全指定分子的能力的第一步 肠道群落的输出（哪些分子产生，哪些分子不产生），我们将试验这一过程 在目前的项目中。 我们每天都接触到的几十种高浓度分子的集合体很可能是一种 人类生物学和疾病的主要驱动力。想象一个未来，在这个未来， 将拥有一个“重新编程”（合成）的肠道群落，其分子输出已被优化， 疾病的治疗和预防。 天然产物发现和微生物组研究领域由基因组学主导， 接近。我们在这里提出的解决方案完全违背了这一趋势：我们将从1）经验主义开始。 这种方法本质上是老式的伯杰式微生物学，配备了最先进的分析方法， 化学.利用我们从经验代谢分析中获得的丰富信息，我们将2）利用遗传学 和生物化学，以确定负责合成前100个基因，3）使用这些信息， 设计一种计算算法，可以直接从宏基因组序列数据预测代谢输出， 4）使用简单的合成社区来测试我们的预测。我们的数据将创建一个丰富的代谢图， 前100名，并将使建设移植-可移植的合成社区，产生定制的 所需分子的混合物（并且不产生不需要的分子）。

Abstract    Renewed  interest  in  the  microbiome  has  yielded  numerous  intriguing  findings  about  the  role  of  bacterial  symbionts in human biology and disease. However, most of these findings are correlative and associative;; little  is  known  about  microbiota-­host  interactions  at  the  level  of  molecular  mechanism.  Typical  approaches  to  address this problem are one-­off efforts that attempt to find an individual molecule responsible for a phenotype  of  interest.  Here,  we  propose  to  upend  this  paradigm  by  systematically  studying  one  of  the  most  concrete  contributions  of  the  microbiota  to  human  biology:  the  ‘top  100’  molecules,  by  abundance,  from  the  gut  community.  These  molecules  vary  widely  in  concentration  among  individuals,  can  accumulate  in  host  circulation, and are present at levels that match or exceed the concentration of a typical small molecule drug.  The work we propose here – to determine the bacterial species that produce each of the top 100, and identify  the  genes  responsible  –  will  be  the  first  step  toward  creating  a  capability  to  completely  specify  the  molecular  output of the gut community (which molecules are produced, and which others are not), a process we will pilot  in the current project.    This ensemble of dozens of high-­concentration molecules – to which we are exposed daily – is likely to be a  major driver of human biology and disease. It is not unreasonable to imagine a future in which every human  will  harbor  a  ‘reprogrammed’  (synthetic)  gut  community  whose  molecular  output  has  been  optimized  for  disease treatment and prevention.    The  fields  of  natural  product  discovery  and  microbiome  research  are  dominated  by  genomics-­driven  approaches. The solution we propose here runs entirely counter to this trend: we will start with 1) an empirical  approach that is, in essence, old-­fashioned Bergey’s-­style microbiology outfitted with state-­of-­the-­art analytical  chemistry. Using the rich information we derive from empirical metabolic profiling, we will then 2) use genetics  and  biochemistry  to  identify  the  genes  responsible  for  synthesizing  the  top  100,  3)  use  this  information  to  devise a computational algorithm that can predict metabolic output directly from metagenomic sequence data,  and 4) test our predictions using simple synthetic communities. Our data will create a rich metabolic map of the  top  100,  and  will  enable  the  construction  of  transplant-­ready  synthetic  communities  that  produce  custom  cocktails of desired molecules (and do not produce undesired molecules).