Dynamic regulation of thrombosis by the platelet proteome

血小板蛋白质组对血栓形成的动态调节

基本信息

  • 批准号:
    9336334
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.63万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-09-01 至 2020-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Thrombotic cardiovascular diseases are prevalent causes of death and disability in the developed world. Current anti-platelet therapies have not conquered these diseases, and we lack suitable targets for new anti- thrombotic approaches and agents. Platelets are regulated by phosphorylation, but we now find also by remodeling of ubiquitinated proteins. We find platelets continuously ubiquitinate their proteome and continuously remodel these adducted chains. Inhibition of this remodeling by broadly acting deubiquitinase inhibitors suppresses activation in response to any of several agonists within minutes, and blocks platelet adhesion under high shear flow in microfluidic channels. Inhibition of cellular deubiquitinases also sharply suppresses occlusive thrombosis in damaged carotid arteries in vivo. Our data now show that inhibition of specific deubiquitinases suppresses platelet activation. We can inhibit aggregation, adhesion, spreading and migration of washed human platelets by inhibiting the unique deubiquitinase USP7 (Herpes virus-associated ubiquitin specific protease, HAUSP). We also find selective inhibition of just the two proteasome-associated deubiquitinases USP14 and UCHL5, which trim poly-ubiquitin, also inhibited platelet function. This leads us to propose deubiquitinases act in tandem to enable agonist signaling and thrombosis. The essential role of ubiquitin remodeling is also present in megakaryocytes cell lines allowing genetic interventions to confirm our pharmacologic approach. This work shows ubiquitin metabolism regulates platelet reactivity, and shows platelet ubiquitin metabolism can be manipulated. This not only defines new anti-thrombotic targets, our work shows we can successfully intervene in this metabolism in vivo to suppress arterial thrombosis. Moreover, two specific deubiquitinases each have essential roles in platelet action. Specific inhibitors of these enzyme are available and in one case can be safely administered over long times. This allows us to rapidly suppress platelet reactivity through their currently unappreciated roles in thrombosis. Aim 1. Establish the role of targeted deubiquitination in platelet activation and thrombosis. We will identify proteins selectively deubiquitinated by the selective deubiquitinase after stimulation, and will identify proteins in signaling cascades that are regulated by ubiquitin remodeling. Aim 2. Elucidate the role of ubiquitin remodeling in in vivo thrombosis. Here we will determine currently available specific inhibitors suppress intravascular thrombosis.
项目摘要 血栓性心血管疾病是发达国家常见的死亡和残疾原因。 目前的抗血小板疗法还没有克服这些疾病,我们缺乏合适的靶点来寻找新的抗血小板药物。 血栓形成方法和制剂。血小板是通过磷酸化来调节的,但我们现在发现, 泛素化蛋白质的重塑。 我们发现,血小板不断地泛化他们的蛋白质组,并不断地重塑这些加成链。 通过广泛作用的去泛素酶抑制剂抑制这种重塑,抑制了对 几种激动剂中的任何一种,在几分钟内,并在微流控高剪切流下阻止血小板粘连 频道。抑制细胞脱泛素酶也能显著抑制受损的闭塞性血栓形成 活体颈动脉。我们的数据现在表明,抑制特定的去泛素酶会抑制血小板 激活。我们可以抑制洗涤过的人血小板的聚集、黏附、扩散和迁移 抑制独特的脱泛素酶USP7(疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶,Hausp)。我们 还发现选择性抑制只有两个与蛋白酶体相关的去泛素酶USP14和UCHL5,这两个酶 修剪多泛素,也抑制了血小板功能。这导致我们建议去泛素酶的行为与 启用激动剂信号和血栓形成。泛素重塑的重要作用也存在于 巨核细胞系允许基因干预来证实我们的药理学方法。 这项工作表明泛素代谢调节血小板的反应性,并显示了血小板泛素代谢。 可以被操控。这不仅定义了新的抗血栓靶点,我们的工作表明我们可以成功地 在体内干预这种代谢,以抑制动脉血栓形成。此外,两种特定的脱泛素酶 每一个都在血小板的作用中起着至关重要的作用。这些酶的特定抑制剂是可用的,在一种情况下 可以安全地长时间服用。这使我们能够通过其自身的功能快速抑制血小板的反应性 目前未被认识到在血栓形成中的作用。 目的1.确定靶向去泛素化在血小板活化和血栓形成中的作用。我们会 鉴定刺激后被选择性脱泛素酶选择性脱泛素化的蛋白质,并将鉴定 受泛素重塑调控的信号级联蛋白。 目的2.阐明泛素重塑在体内血栓形成中的作用。在这里我们将确定目前 可用的特定抑制剂可抑制血管内血栓形成。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Thomas M McIntyre其他文献

Inhibition of Platelet-activating Factor Acetylhydrolase Activity by Oxidants. † 1541
氧化剂对血小板活化因子乙酰水解酶活性的抑制作用。†1541
  • DOI:
    10.1203/00006450-199704001-01560
  • 发表时间:
    1997-04-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.100
  • 作者:
    Amy N MacRitchie;Kun Qu;Diana M Stafforini;Thomas M McIntyre;Guy A Zimmerman;Stephen M Prescott
  • 通讯作者:
    Stephen M Prescott

Thomas M McIntyre的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Thomas M McIntyre', 18)}}的其他基金

Hypertension augmented COVID-19 through renin-induced internalization of platelet-ACE2 / SARS-Cov-2 complexes
高血压通过肾素诱导血小板-ACE2/SARS-Cov-2复合物内化增强了COVID-19
  • 批准号:
    10490385
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Hypertension augmented COVID-19 through renin-induced internalization of platelet-ACE2 / SARS-Cov-2 complexes
高血压通过肾素诱导血小板-ACE2/SARS-Cov-2复合物内化增强了COVID-19
  • 批准号:
    10275251
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Pilot Project Core
试点项目核心
  • 批准号:
    10397511
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Core D: Pilot Project Core
核心 D:试点项目核心
  • 批准号:
    8977737
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Pilot Project Core
试点项目核心
  • 批准号:
    10056026
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Pilot Project Core
试点项目核心
  • 批准号:
    10609546
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Systemic Oxidized Phospholipids in Mitochondrial Dysfunction of Alcoholic Injury
酒精损伤线粒体功能障碍中的全身氧化磷脂
  • 批准号:
    7671505
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Systemic Oxidized Phospholipids in Mitochondrial Dysfunction of Alcoholic Injury
酒精损伤线粒体功能障碍中的全身氧化磷脂
  • 批准号:
    7522644
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Systemic Oxidized Phospholipids in Mitochondrial Dysfunction of Alcoholic Injury
酒精损伤线粒体功能障碍中的全身氧化磷脂
  • 批准号:
    8318216
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
Systemic Oxidized Phospholipids in Mitochondrial Dysfunction of Alcoholic Injury
酒精损伤线粒体功能障碍中的全身氧化磷脂
  • 批准号:
    8135614
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:

相似海外基金

Acute senescence: a novel host defence counteracting typhoidal Salmonella
急性衰老:对抗伤寒沙门氏菌的新型宿主防御
  • 批准号:
    MR/X02329X/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Fellowship
Transcriptional assessment of haematopoietic differentiation to risk-stratify acute lymphoblastic leukaemia
造血分化的转录评估对急性淋巴细胞白血病的风险分层
  • 批准号:
    MR/Y009568/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Fellowship
Combining two unique AI platforms for the discovery of novel genetic therapeutic targets & preclinical validation of synthetic biomolecules to treat Acute myeloid leukaemia (AML).
结合两个独特的人工智能平台来发现新的基因治疗靶点
  • 批准号:
    10090332
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Collaborative R&D
Cellular Neuroinflammation in Acute Brain Injury
急性脑损伤中的细胞神经炎症
  • 批准号:
    MR/X021882/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Research Grant
STTR Phase I: Non-invasive focused ultrasound treatment to modulate the immune system for acute and chronic kidney rejection
STTR 第一期:非侵入性聚焦超声治疗调节免疫系统以治疗急性和慢性肾排斥
  • 批准号:
    2312694
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Combining Mechanistic Modelling with Machine Learning for Diagnosis of Acute Respiratory Distress Syndrome
机械建模与机器学习相结合诊断急性呼吸窘迫综合征
  • 批准号:
    EP/Y003527/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Research Grant
FITEAML: Functional Interrogation of Transposable Elements in Acute Myeloid Leukaemia
FITEAML:急性髓系白血病转座元件的功能研究
  • 批准号:
    EP/Y030338/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Research Grant
KAT2A PROTACs targetting the differentiation of blasts and leukemic stem cells for the treatment of Acute Myeloid Leukaemia
KAT2A PROTAC 靶向原始细胞和白血病干细胞的分化,用于治疗急性髓系白血病
  • 批准号:
    MR/X029557/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Research Grant
ロボット支援肝切除術は真に低侵襲なのか?acute phaseに着目して
机器人辅助肝切除术真的是微创吗?
  • 批准号:
    24K19395
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Collaborative Research: Changes and Impact of Right Ventricle Viscoelasticity Under Acute Stress and Chronic Pulmonary Hypertension
合作研究:急性应激和慢性肺动脉高压下右心室粘弹性的变化和影响
  • 批准号:
    2244994
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.63万
  • 项目类别:
    Standard Grant
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了