Natural Product Genome Mining

天然产物基因组挖掘

• 批准号: 9389659
• 负责人: PAUL R JENSEN
• 金额: $ 31.81万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2009-08-01 至 2021-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9389659
• 关键词: Address; Anabolism; Animal Model; Area; Bacteria; Bacterial Genome; Bacterial Model; Biochemistry; Bioinformatics; Biological; Biological Testing; Carotenoids; Clinical; Cloning; Collaborations; Collection; Data; Data Set; Development; Enzymatic Biochemistry; Enzymes; Evaluation; Evolution; Future; Gene Cluster; Gene Targeting; Genetic; Genetic Recombination; Genome; Genomics; Goals; Knowledge; Lead; Link; Location; Marines; Metabolic; Metabolism; Methods; Microbe; Microbiology; Mining; Modeling; Natural Product Drug; Natural Products; Natural Products Chemistry; Orphan; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Phase; Pigments; Plasmids; Probability; Production; Regulation; Regulatory Element; Research; Resources; Signal Pathway; Signal Transduction; Source; Structure; Testing; Topoisomerase; Work; base; biosynthetic product; cancer therapy; comparative; differential expression; drug discovery; guided inquiry; insight; leinamycin; mutant; novel; small molecule; synthetic biology; tool; transcriptome; transcriptomics

Project Summary    This  renewal  application  builds  upon  a  productive  collaboration  between  the  Moore  (biosynthesis/natural  products  chemistry)  and  Jensen  (bioinformatics/microbiology)  labs.  It  seeks  to  capitalize  on  the  biosynthetic  potential  maintained  in  bacterial  genomes  by  developing  three  specific  areas  of  research:  1)  Transcriptome  guided  natural  product  discovery,  2)  Heterologous  expression,  production,  and  characterization  of  Salinispora  secondary  metabolites,  and  3)  Characterization  and  exploitation  of  secondary  metabolite  regulation.  The  research  will  be  implemented  using  the  model  marine  actinomycete  genus  Salinispora,  for  which  a  unique  culture  collection  and  a  large  number  of  genome  sequences  are  available.  Comparative  transcriptomics  will  be  used  to  distinguish  between  silent and expressed gene clusters, identify key regulatory elements associated with their silencing, and  prioritize  clusters  for  heterologous  expression  and  product  characterization.  The  resulting  compounds  will  be  isolated,  characterized,  and  subjected  to  biological  testing.  A  workflow  has  been  developed  to  target  gene  clusters  that  possess  the  highest  probability  to  yield  structurally  unique  and  biologically  active  compounds.  The  mechanistic  enzymology  associated  with  unique  structural  features  will  be  interrogated  and  used  to  inform  future  structure  predictions.  This  project  will  specifically  address  the  regulation  of  secondary  metabolism  by  testing  the  effects  of  salinipostin  as  an  A-­factor-­like  regulator,  identifying  the  genetic  basis  for  a  spontaneous,  pigment-­less  mutant  that  is  reduced  in  secondary  metabolite  production,  and  introducing  regulatory  elements  whose  disruption  has  been  linked  to  gene  cluster silencing in specific strains. The fundamental goals are to develop new tools and approaches to  identify  the  natural  products  encoded  in  bacterial  genomes,  obtain  new  information  about  the  mechanistic  biochemistry  responsible  for  their  assembly,  and  to  develop  more  efficient  approaches  to  mine bacterial genomes for the structurally unique and biologically active compounds they encode. The  research  effectively  combines  the  complimentary  expertise  of  two  research  groups  in  the  areas  of  marine microbiology, biosynthesis, and natural product discovery.

项目摘要   此更新应用程序建立在摩尔 （生物合成/天然产物化学）和詹森（生物信息学/微生物学）实验室。 利用细菌基因组中保持的生物合成潜力， 研究领域：1）转录组指导的天然产物发现，2）异源表达， 盐孢属次生代谢物的生产和表征，以及3）表征和 利用次级代谢物调节。该研究将使用该模型进行 海洋放线菌属Salinispora，其中一个独特的文化收藏和大量的 比较转录组学将用于区分 沉默和表达的基因簇，鉴定与其沉默相关的关键调控元件， 优先考虑用于异源表达和产物表征的簇。 将被隔离，表征，并进行生物学测试。已经开发了一个工作流程， 靶基因簇具有最高的概率产生结构独特的和生物学上 活性化合物。与独特的结构特征相关的机制酶学将是 询问并用于通知未来的结构预测。该项目将专门解决 次级代谢的调节通过测试盐脂调素作为A-β因子-β样调节剂的作用， 确定一个自发的，色素减少的突变体的遗传基础， 代谢产物的产生，并引入调控元件，其破坏已与基因 在特定菌株中的簇沉默。基本目标是开发新的工具和方法， 鉴定细菌基因组中编码的天然产物，获得有关 机械生物化学负责其组装，并开发更有效的方法， 在细菌基因组中挖掘它们编码的结构独特和生物活性的化合物。 研究有效地结合了两个研究小组在以下领域的互补专业知识： 海洋微生物学、生物合成和天然产物发现。