Natural Product Genome Mining

天然产物基因组挖掘

• 批准号: 10038631
• 负责人: PAUL R JENSEN
• 金额: $ 6.72万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-08-01 至 2021-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10038631
• 关键词: Address; Anabolism; Animal Model; Area; Bacteria; Bacterial Genome; Bacterial Model; Biochemistry; Bioinformatics; Biological; Biological Testing; Carotenoids; Clinical; Cloning; Collaborations; Collection; Data; Data Set; Development; Enzymatic Biochemistry; Enzymes; Evaluation; Evolution; Future; Gene Cluster; Genetic; Genetic Recombination; Genome; Genomics; Goals; Knowledge; Lead; Link; Location; Metabolic; Metabolism; Methods; Microbe; Microbiology; Mining; Modeling; Natural Product Drug; Natural Products; Natural Products Chemistry; Orphan; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Phase; Pigments; Plasmids; Probability; Production; Regulation; Regulatory Element; Research; Resources; Signal Pathway; Signal Transduction; Source; Structure; Testing; Topoisomerase; Work; base; cancer therapy; comparative; differential expression; drug discovery; guided inquiry; insight; leinamycin; mutant; novel; small molecule; synthetic biology; tool; transcriptome; transcriptomics

Project Summary    This  renewal  application  builds  upon  a  productive  collaboration  between  the  Moore  (biosynthesis/natural  products  chemistry)  and  Jensen  (bioinformatics/microbiology)  labs.  It  seeks  to  capitalize  on  the  biosynthetic  potential  maintained  in  bacterial  genomes  by  developing  three  specific  areas  of  research:  1)  Transcriptome  guided  natural  product  discovery,  2)  Heterologous  expression,  production,  and  characterization  of  Salinispora  secondary  metabolites,  and  3)  Characterization  and  exploitation  of  secondary  metabolite  regulation.  The  research  will  be  implemented  using  the  model  marine  actinomycete  genus  Salinispora,  for  which  a  unique  culture  collection  and  a  large  number  of  genome  sequences  are  available.  Comparative  transcriptomics  will  be  used  to  distinguish  between  silent and expressed gene clusters, identify key regulatory elements associated with their silencing, and  prioritize  clusters  for  heterologous  expression  and  product  characterization.  The  resulting  compounds  will  be  isolated,  characterized,  and  subjected  to  biological  testing.  A  workflow  has  been  developed  to  target  gene  clusters  that  possess  the  highest  probability  to  yield  structurally  unique  and  biologically  active  compounds.  The  mechanistic  enzymology  associated  with  unique  structural  features  will  be  interrogated  and  used  to  inform  future  structure  predictions.  This  project  will  specifically  address  the  regulation  of  secondary  metabolism  by  testing  the  effects  of  salinipostin  as  an  A-­factor-­like  regulator,  identifying  the  genetic  basis  for  a  spontaneous,  pigment-­less  mutant  that  is  reduced  in  secondary  metabolite  production,  and  introducing  regulatory  elements  whose  disruption  has  been  linked  to  gene  cluster silencing in specific strains. The fundamental goals are to develop new tools and approaches to  identify  the  natural  products  encoded  in  bacterial  genomes,  obtain  new  information  about  the  mechanistic  biochemistry  responsible  for  their  assembly,  and  to  develop  more  efficient  approaches  to  mine bacterial genomes for the structurally unique and biologically active compounds they encode. The  research  effectively  combines  the  complimentary  expertise  of  two  research  groups  in  the  areas  of  marine microbiology, biosynthesis, and natural product discovery.

项目摘要   此更新应用程序建立在摩尔之间的富有成效的合作基础上 （生物合成/天然产品化学）和詹森（生物信息学/微生物学）实验室。它试图 通过开发三个特异性 研究领域：1）转录组引导的自然产品发现，2）异源表达， 生产和表征Salinispora二级代谢产物，以及3）表征和表征 二次代谢物调节的剥削。该研究将使用模型实施 海洋放线菌属salinispora，为其独特的培养物和大量 基因组序列可用。比较转录组学将用于区分 沉默和表达的基因簇，确定与沉默相关的关键调节元素，以及 优先考虑簇的异源表达和产品表征。产生的化合物 将被隔离，表征并进行生物学测试。已经开发了工作流程 靶基因簇具有最高的概率，可以在结构上独特和生物学上产生独特 活性化合物。与独特结构特征相关的机械酶学是 询问并用于为未来的结构预测提供信息。该项目将专门解决 通过测试盐尼泊素作为A因子样调节剂的作用来调节继发代谢， 识别自发性，无颜料突变体的遗传基础，该突变体在次级中降低 代谢产物的产生以及引入与基因相关的监管元素 群集沉默在特定菌株中。基本目标是开发新工具和方法 识别细菌基因组中编码的天然产物，获得了有关该天然产物的新信息 机械生物化学负责其组装，并开发更有效的方法 矿山广泛的基因组，用于它们编码的结构独特和生物活性化合物。这 研究有效地结合了两个研究小组的免费专业知识 海洋微生物学，生物合成和自然产品发现。