Structural Studies of Ion Channel Assembly and Signaling Complexes

项目摘要/摘要： 本项目的主要长期目标是对离子通道的功能和功能发展一个高分辨率的理解框架。 监管。在我们的研究中，我们的重点将放在如何揭示建筑基础设施的基础上，这些基础设施是基础设施的基础。 来自全球电压门控离子交换通道(VGIC)的示范课程和超级家庭成员寻求解决这一根本问题的方法。 关于细胞内结构域的构象变化是如何控制VGIC功能的问题。 许多VGIC超级家族成员，包括KV7电压门控钾离子通道和细菌芽胞杆菌。 电压门控的钠离子通道共享一个常见的细胞质离子域结构，在这个体系结构中，胞质离子域是一个重要的结构域。 并建立了一个由四股螺旋线圈组成的框架，在近端区域形成了一个亚稳定的细胞膜，起到了接收器的作用。 调节性信号。我们的目标是进一步了解这种亚稳定的结构域是如何感知来自钙离子的输入的。 Kv7中的感应器和细菌中的钙调素从温度变化中将信号传递给细菌和细菌的毛孔。 在各种不同的VGIC中，类似的细胞内元件的流行程度表明，这些原理是从中衍生出来的。 这些研究还将对定义这些细胞内信号模块如何塑造通道响应产生广泛的影响。 第二项工作是为了定义一种新的体系结构，即一种新的细胞内内溶酶体和VGIC的体系结构。 双孔孔道(TPC)是一种结构性能有限的孔道，这些孔道具有一种独特的力学特性。 Tandem是一种跨膜生物结构，可以对多种细胞内信号做出反应，包括钙。 对示范的VGIC的基本结构和框架框架的阐述对于理解如何实现这一目标是至关重要的。 这些信号和其他VGIC信号被整合到细胞内信号通路中，并用于开发新的信号通路。 干预是为了控制渠道的功能。我们的努力将包括一种新的多学科的管理方法，这包括。 生化、生物物理、X射线、结晶学、电子显微镜和超低温电子显微镜的研究有助于探索它们的结构和功能。 电生理学测量需要仔细分析其功能，因为它们在人类生理中扮演着非常重要的角色。 VGICs是新药的主要靶点，在治疗常见心律失常和高血压方面具有巨大的实用价值。 充血性心力衰竭、癫痫、慢性疼痛等。因此，我们需要了解它们的结构和作用机制。 原子层面和细节层面的行动计划应该在很大程度上帮助世界范围内有价值的治疗性药物的进一步发展。 一系列人类疾病。

Project Summary/Abstract  The long‐term goals of this project are to develop a high‐resolution understanding of ion channel function and  regulation.  Our  studies  focus  on  uncovering  the  architectural  foundations  that  underlie  the  modulation  of  exemplar classes from the voltage‐gated ion channel (VGIC) superfamily and seek to address the fundamental  question  of  how  conformational  changes  in  channel  intracellular  domains  control  and  shape  VGIC  function.  Many  VGIC  superfamily  members,  including  Kv7  voltage‐gated  potassium  channels  and  BacNaV  bacterial  voltage‐gated sodium channels, share a common cytoplasmic domain architecture in which the pore domain  and  a  four‐stranded  coiled‐coil  frame  a  metastable  membrane  proximal  domain  that  acts  as  a  receiver  for  modulatory  signals.  We  aim  to  understand  how  such  metastable  domains  sense  inputs  from  the  calcium  sensor  calmodulin  in  Kv7s  and  from  temperature  in  BacNaVs  and  transmit  signals  to  the  channel  pore.  The  prevalence  of  similar  intracellular  elements  among  diverse  VGICs  suggests  that  the  principles  derived  from  these studies will have broad impact in defining how such intracellular modules shape channel responses. A  second effort is directed at defining the architecture of a class of intracellular endolysosomal VGICs known as  Two‐Pore‐Channels (TPCs) and that have limited structural characterization. These channels possess a unique  tandem  transmembrane  architecture  and  respond  to  a  variety  of  intracellular  signals,  including  calcium.  Elaboration  of  the  underlying  structural  framework  of  exemplar  VGICs  is  essential  for  understanding  how  these and other VGICs are integrated into intracellular signaling pathways and for developing novel ways to  intervene  to  control  channel  function.  Our  efforts  encompass  a  multidisciplinary  approach  that  includes  biochemical,  biophysical,  X‐ray  crystallographic,  and  cryo‐electronmicroscopy  studies  to  probe  structure  and  electrophysiological  measurements  to  dissect  function.  Because  of  their  important  role  in  human  physiology,  VGICs  are  the  targets  for  drugs  with  great  utility  for  the  treatment  of  cardiac  arrhythmias,  hypertension,  congestive heart failure, epilepsy, and chronic pain. Thus, understanding their structures and mechanisms of  action  at  atomic  level  detail  should  greatly  assist  the  development  of  valuable  therapeutic  agents  for  a  wide  range of human ailments.