Maximizing the delivery and efficacy of miRNA therapeutics through nanocarrier design

通过纳米载体设计最大化 miRNA 疗法的递送和功效

• 批准号: 9488015
• 负责人: Emily S Day
• 金额: $ 38.13万
• 依托单位: UNIVERSITY OF DELAWARE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-08-01 至 2021-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9488015
• 关键词: Address; Antibodies; Binding; Biodistribution; Biological; Blood Circulation; Breast Cancer Model; Cell Surface Receptors; Cells; Clinical; Clinical Trials; Disease; Disease Progression; Future; Gene Expression; Gene Expression Regulation; Gene Targeting; Half-Life; Intervention; Knowledge; Mediating; Messenger RNA; MicroRNAs; Osteoporosis; Outcome; Process; Proteins; RNA; RNA Degradation; Research Personnel; Resistance; Shapes; Signal Transduction; Site; System; Therapeutic; Tissues; Translational Repression; Untranslated RNA; biological systems; chemical property; clinical translation; design; experience; in vivo; interest; malignant breast neoplasm; nanocarrier; nanoparticle; nuclease; physical property; receptor; targeted agent; tool; trafficking; uptake

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Noncoding  ribonucleic  acid  molecules  called  microRNAs  (miRNAs)  have  recently  emerged  as  important  biological  regulators  that  suppress  the  expression  of  target  genes  via  messenger  RNA  degradation  or  translational repression. Since miRNAs can regulate gene expression, there is intense interest in utilizing these  molecules  as  tools  to  halt  disease  progression.  Unfortunately,  naked  miRNAs  are  not  suitable  for  clinical  use  due  to  their  poor  stability,  limited  circulation  half-­‐‑life,  and  inability  to  enter  cells.  Accordingly,  researchers  have  begun  to  incorporate  miRNAs  into  nanocarriers  to  facilitate  their  in  vivo  delivery.  While  some  progress  has  been  made,  there  is  substantial  room  for  improvement,  evidenced  by  the  fact  that  only  a  single  miRNA  nanocarrier  has  entered  clinical  trials.  This  lack  of  clinical  translation  indicates  there  is  an  urgent  need  for  mechanistic  studies  to  elucidate  the  underlying  principles  that  dictate  the  interactions  between  miRNA  nanocarriers  and  biological  systems.  We  aim  to  address  this  need  by  capitalizing  on  our  unique  expertise  in  nanoparticle  design,  which  includes  experience  with  both  miRNA  nanocarriers  and  targeted  nanoparticle  systems. More specifically, we will elucidate how the physical and chemical properties of miRNA nanocarriers  influence  five  specific  outcomes  related  to  the  challenges  associated  with  in  vivo  miRNA  delivery.  These  include:  stability  and  nuclease  resistance,  cell  uptake  and  intracellular  trafficking,  gene  regulation  potency,  biodistribution,  and  ability  to  halt  progression  of  diseases  including  breast  cancer  and  osteoporosis.  By  studying  these  five  outcomes,  we  can  increase  understanding  of  the  effects  of  miRNA  nanocarriers  on  the  body, as well as the effects of the body on miRNA nanocarriers. This will enable us to establish a set of design  rules  that  govern  the  interactions  between  miRNA  nanocarriers  and  biological  systems  and  which  can  be  applied  in  the  de  novo  synthesis  of  miRNA  nanocarriers  to  maximize  their  site-­‐‑specific  delivery  and  efficacy.  Over the next five years we will focus explicitly on studying how incorporating targeting agents into miRNA  nanocarriers  influences  the  five  aforementioned  outcomes.  By  comparing  different  types  of  targeting  agents  (e.g.,  antibodies  or  proteins)  we  can  increase  knowledge  of  the  mechanisms  of  nanoparticle  interactions  with  cell  surface  receptors  and  the  impact  they  have  on  signal  transduction.  We  hypothesize  that  targeting  agents  can not only promote cell binding, but also manipulate signaling cascades via receptor-­‐‑mediated processes. If  this  hypothesis  is  correct,  combining  miRNA  delivery  with  targeting  agent-­‐‑mediated  signal  cascade  manipulation  may  have  synergistic  effects  on  diseased  cells.  Importantly,  in  the  future  we  will  expand  our  studies to investigate other features of miRNA nanocarriers such as size, shape, and stiffness. This will enable  us to distinguish how the nanocarrier itself influences various biological outcomes. This important information  will enable creation of accurate design rules that will facilitate more efficient clinical translation of new miRNA  nanocarriers for disease intervention.

项目总结/文摘