A New Targeting Approach to Inhibit Budding of the Ebola Virus

抑制埃博拉病毒萌芽的新靶向方法

基本信息

  • 批准号:
    9763445
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-08-14 至 2021-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract:  Lipid-­enveloped  viruses  replicate  and  bud  from  host  cell  membranes  where  they  acquire  their  lipid  coat.    Understanding  the  budding  processes  of  several  viruses  has  had  significant  impact  on  elucidating  the  viral  life  cycle  and  identifying  therapeutic  targets.  Filoviruses  have  a  filamentous  lipid-­ envelope and despite being discovered more than 30 years ago, not much is known on how they assemble  and  bud  from  the  host  cell  plasma  membrane.  Filoviruses,  which  include  Ebola  virus  (EBOV),  have  a  high  fatality  rate  and  there  is  still  a  lack  of  FDA  approved  therapeutics  or  vaccines  for  treatment.  Moreover,  the  EBOV  glycoprotein,  the  prime  target  of  antibody  and  vaccine  therapy  undergoes  a  high  rate  of  mutation  in  animal  and  human  studies  and  escape  mutant  of  glycoprotein  have  been  found  as  EBOV  is  passaged  through  animal  models.  Filoviruses  encode  seven  genes  including  the  viral  matrix  protein  VP40,  which  regulates  budding  from  the  host  cell.  VP40  as  the  only  filovirus  protein  expressed  in  mammalian  cells  is  sufficient  to  produce  virus  like  particles  (VLPs)  nearly  indistinguishable  from  live  virions.  Thus,  VP40  has  served  as  a  model  to  study  viral  budding  outside  of  BSL-­4  laboratories.  VP40  has  been  shown  to  be  a  dimer,  which  is  mediated  by  a-­helical  interactions  in  its  N-­terminal  domain  (NTD).  Mutation  of  residues  in  the NTD of VP40 that mediate dimerization is sufficient to abrogate viral budding in model systems. To date,  little  is  known  about  how  VP40  monomer/dimer  equilibrium  and  biophysics  of  oligomer  assembly  are  regulated as well as if VP40 is a viable drug target in the viral life cycle. The central hypothesis of this R21  proposal is that generation of a new chemical toolkit based upon stapled a-­helical peptides  can be used to  study  VP40  assembly  and  inhibit  VP40  dimerization.    In  specific  aim  1,  we  will  design  and  synthesize  lead  candidate  stapled  a-­helical  peptides  that  target  the  VP40  dimer  interface.  We  will  elucidate  the  optimal  amino  acid  sequences  and  chemical  linker  of  stapled  a-­helical  peptides  using  computational  analysis.  We  hypothesize that optimization of the stapled helices can be performed to block VP40 dimer formation in vitro  and  in  cells.  We  will  use  computational  analysis  and  a  rapid  chemical  synthesis  method  to  generate  lead  candidates  for  quantitative  analysis.  Specific  aim  2  will  investigate  the  mechanism  by  which  stapled  a-­ helical peptides interact with VP40 and inhibit VP40 dimerization and budding of VLPs.  Quantitative assays  of VP40 dimer formation, VP40 lipid-­binding, and budding of VLPs will be assessed to decipher the ability of  lead  compounds  to  inhibit  dimer  formation  and  subsequent  budding.  Taken  together,  these  studies  should  produce  new  and  important  mechanistic  insight  into  the  viability  of  VP40  as  a  drug  target  and  a  better  biophysical understanding of the properties that govern VP40 assembly.
脂质包膜病毒在宿主细胞膜上进行复制和芽化,并在宿主细胞膜上获得它们的生存能力

项目成果

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