A complete map of the top 100 molecules from the gut microbiome

点击翻译按钮获取中文摘要

Abstract    Renewed  interest  in  the  microbiome  has  yielded  numerous  intriguing  findings  about  the  role  of  bacterial  symbionts in human biology and disease. However, most of these findings are correlative and associative;; little  is  known  about  microbiota-­host  interactions  at  the  level  of  molecular  mechanism.  Typical  approaches  to  address this problem are one-­off efforts that attempt to find an individual molecule responsible for a phenotype  of  interest.  Here,  we  propose  to  upend  this  paradigm  by  systematically  studying  one  of  the  most  concrete  contributions  of  the  microbiota  to  human  biology:  the  ‘top  100’  molecules,  by  abundance,  from  the  gut  community.  These  molecules  vary  widely  in  concentration  among  individuals,  can  accumulate  in  host  circulation, and are present at levels that match or exceed the concentration of a typical small molecule drug.  The work we propose here – to determine the bacterial species that produce each of the top 100, and identify  the  genes  responsible  –  will  be  the  first  step  toward  creating  a  capability  to  completely  specify  the  molecular  output of the gut community (which molecules are produced, and which others are not), a process we will pilot  in the current project.    This ensemble of dozens of high-­concentration molecules – to which we are exposed daily – is likely to be a  major driver of human biology and disease. It is not unreasonable to imagine a future in which every human  will  harbor  a  ‘reprogrammed’  (synthetic)  gut  community  whose  molecular  output  has  been  optimized  for  disease treatment and prevention.    The  fields  of  natural  product  discovery  and  microbiome  research  are  dominated  by  genomics-­driven  approaches. The solution we propose here runs entirely counter to this trend: we will start with 1) an empirical  approach that is, in essence, old-­fashioned Bergey’s-­style microbiology outfitted with state-­of-­the-­art analytical  chemistry. Using the rich information we derive from empirical metabolic profiling, we will then 2) use genetics  and  biochemistry  to  identify  the  genes  responsible  for  synthesizing  the  top  100,  3)  use  this  information  to  devise a computational algorithm that can predict metabolic output directly from metagenomic sequence data,  and 4) test our predictions using simple synthetic communities. Our data will create a rich metabolic map of the  top  100,  and  will  enable  the  construction  of  transplant-­ready  synthetic  communities  that  produce  custom  cocktails of desired molecules (and do not produce undesired molecules).