Structural Studies of Ion Channel Assembly and Signaling Complexes

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary/Abstract  The long‐term goals of this project are to develop a high‐resolution understanding of ion channel function and  regulation.  Our  studies  focus  on  uncovering  the  architectural  foundations  that  underlie  the  modulation  of  exemplar classes from the voltage‐gated ion channel (VGIC) superfamily and seek to address the fundamental  question  of  how  conformational  changes  in  channel  intracellular  domains  control  and  shape  VGIC  function.  Many  VGIC  superfamily  members,  including  Kv7  voltage‐gated  potassium  channels  and  BacNaV  bacterial  voltage‐gated sodium channels, share a common cytoplasmic domain architecture in which the pore domain  and  a  four‐stranded  coiled‐coil  frame  a  metastable  membrane  proximal  domain  that  acts  as  a  receiver  for  modulatory  signals.  We  aim  to  understand  how  such  metastable  domains  sense  inputs  from  the  calcium  sensor  calmodulin  in  Kv7s  and  from  temperature  in  BacNaVs  and  transmit  signals  to  the  channel  pore.  The  prevalence  of  similar  intracellular  elements  among  diverse  VGICs  suggests  that  the  principles  derived  from  these studies will have broad impact in defining how such intracellular modules shape channel responses. A  second effort is directed at defining the architecture of a class of intracellular endolysosomal VGICs known as  Two‐Pore‐Channels (TPCs) and that have limited structural characterization. These channels possess a unique  tandem  transmembrane  architecture  and  respond  to  a  variety  of  intracellular  signals,  including  calcium.  Elaboration  of  the  underlying  structural  framework  of  exemplar  VGICs  is  essential  for  understanding  how  these and other VGICs are integrated into intracellular signaling pathways and for developing novel ways to  intervene  to  control  channel  function.  Our  efforts  encompass  a  multidisciplinary  approach  that  includes  biochemical,  biophysical,  X‐ray  crystallographic,  and  cryo‐electronmicroscopy  studies  to  probe  structure  and  electrophysiological  measurements  to  dissect  function.  Because  of  their  important  role  in  human  physiology,  VGICs  are  the  targets  for  drugs  with  great  utility  for  the  treatment  of  cardiac  arrhythmias,  hypertension,  congestive heart failure, epilepsy, and chronic pain. Thus, understanding their structures and mechanisms of  action  at  atomic  level  detail  should  greatly  assist  the  development  of  valuable  therapeutic  agents  for  a  wide  range of human ailments.