Examining the impact of circulating endocannabinoid levels on neurocognition, mood, and early cannabis use in youth enrolled in the ABCD Study

项目摘要 内源性内源性大麻素（eCB）系统包括大麻素受体1（CB 1 R）、CB 2 R和两种受体。 内源性配体（N-花生四烯酰乙醇胺; NAAEA和2-花生四烯酰甘油，2AG）。 动物结果 表明eCB系统在青春期经历动态变化，并提出了一个显着的 在神经发育中的作用，特别是在CB 1 R-β致密的前额叶，顶叶，纹状体和边缘脑区域。 成人研究发现，eCB系统信号调节执行功能，奖励反应， 压力和情感处理。 因此，有强有力的临床前证据表明，eCB系统发挥了重要作用。 在神经元活动和神经发育中的重要作用，以及在 青春期可能导致神经认知发育异常，精神病理学风险， 药物使用，特别是大麻（CAN）使用。 尽管有这些证据，但迄今为止还没有任何研究对 eCB系统对神经认知、情绪或早发性大麻使用和早期大麻主观的作用 由于采用侵入性技术的固有挑战， 宠物 研究或收集CSF]。 然而，现在有可用的生物测定法来测量循环AEA和2AG 在从血液收集的血清中，其可以在人体中离体测量。 血清AEA和2AG水平反映了 外周系统的合成和从大脑和动物的证据都表明， 和脑eCB浓度之间存在显著相关性。 此外，成人研究发现， 循环血清eCB与执行功能、应激反应、奖励之间存在显著相关性 信号，情感处理，情绪和焦虑症状以及定期CAN使用。 值得注意的是， 尚未进行血清eCB水平和神经认知、精神病理学和CAN使用结局的研究 尽管有令人信服的临床前证据表明，在这些关键时期， 神经发育年因此，该R21项目将是第一个建立循环eCB之间联系的项目。 水平和神经认知，精神病理学，和早期CAN使用结果在一个子集的2000年11岁至12岁的青年 14人已经参加了纵向青少年大脑认知发展（ABCD）研究（8岁）， 地理上-不同的研究地点）。 我们还将研究这些影响的性别差异。 最终这 该项目将为政策和卫生运动提供关于eCB系统在青少年中的作用的信息。 发展和提供机制信息的长期影响，青年接触CAN。

PROJECT SUMMARY  The  endogenous  endocannabinoid  (eCB)  system  includes  cannabinoid  receptor  1  (CB1R),  CB2R,  and  two  endogenous  ligands  (N-­arachidonoylethanolamine;;  AEA  and  2-­arachidonoylglycerol,  2AG).  Animal  findings  demonstrate  that  the  eCB  system  undergoes  dynamic  changes  during  adolescence  and  suggest  a  significant  role  in  neurodevelopment,  especially  in  CB1R-­dense  prefrontal,  parietal,  striatal  and  limbic  brain  regions.  Research  in  adults  have  found  that  eCB  system  signaling  modulates  executive  functioning,  reward  response,  and  stress  and  affective  processing.  Thus,  there  is  strong  preclinical  evidence  that  the  eCB  system  plays  a  substantial  role  in  neuronal  activity  and  neurodevelopment  and  disruption  of  or  reduced  eCB  signaling  during  adolescence may result in abnormal neurocognitive development, risk for psychopathology, and increased risk  for  substance  use,  especially  cannabis  (CAN)  use.  Despite  this  evidence,  no  study  to  date  has  examined  the  role  of  the  eCB  system  on  neurocognition,  mood,  or  early  onset  cannabis  use  and  early  cannabis  subjective  effects  ex  vivo  in  human  youth  due  to  the  inherent  challenges  in  employing  invasive  techniques  [i.e.,  PET  studies  or  collecting  CSF].  However,  there  is  now  an  available  bioassay  to  measure  circulating  AEA  and  2AG  in  serum  collected  from  blood,  that  can  be  measured  ex  vivo  in  humans.  Serum  AEA  and  2AG  levels  reflect  both  peripheral  system  synthesis  and  overflow  from  the  brain and  animal  evidence  has  shown  that  circulating  and  brain  eCB  concentrations  are  robustly  and  significantly  correlated.  Further,  adult  studies  have  found  significant  associations  between  circulating  serum  eCBs  and  executive  functioning,  stress  response,  reward  signaling,  affective  processing,  mood  and  anxiety  symptoms  and  regular  CAN  use.  Notably,  studies  relating  serum eCB levels and neurocognitive, psychopathology, and CAN use outcomes have not yet been conducted  in  youth-­  despite  convincing  preclinical  evidence  that  the  impact  may  be  greater  during  these  critical  neurodevelopmental years. Thus, this R21 project will be the first to establish the link between circulating eCB  levels and neurocognitive, psychopathology, and early CAN use outcomes in a subset of 2000 youth aged 11-­ 14  who  are  already  enrolled  in  the  longitudinal  Adolescent  Brain  Cognitive  Development  (ABCD)  Study  (at  8  geographically-­diverse  research  sites).  We  will  also  examine  sex  differences  in  these  effects.  Ultimately,  this  project  will  inform  policy  and  health  campaigns  regarding  the  role  of  the  eCB  system  in  adolescent  development and provide mechanistic information regarding the long-­term impact of CAN exposure in youth.