Wnt signaling-mediated control of blood-retinal barrier

Wnt信号介导的血视网膜屏障控制

基本信息

  • 批准号:
    9918370
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 44.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-09-30 至 2022-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Breakdown of the inner endothelial blood-retinal barrier (BRB) is a major cause of retinal edema and resultant vision loss in vascular eye diseases. In addition to paracellular transport though the tight junctions between endothelial cells (ECs), transportation of substance, particularly large molecules, also occurs through transcellular vesicles (transcytosis) across ECs. Normal healthy blood vessels in the central nervous system, including retinas, display low rates of transcytosis essential for maintaining blood-brain barrier (BBB) and inner BRB. Yet molecular mechanisms governing retinal EC transcytosis are poorly understood, which considerably limits our ability to manipulate inner BRB to treat vascular eye disease. In this project we identified that Wnt signaling pathway, a pathway fundamentally important for angiogenesis and vascular integrity control, may act as a critical negative regulator of EC transcytosis to maintain inner BRB. Mutations in the inter-related Wnt signaling pathway involving the ligand Norrin, and the receptor Frizzled4 and co-receptor low density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) are linked with development of familial exudative vitreoretinopathy (FEVR) and Norrie disease, both with inner endothelial BRB breakdown. Activation of canonical Wnt signaling involves stabilization of β-catenin, which then translocates to the nucleus to bind nuclear T-cell factor /lymphoid enhancer factor (TCF/LEF) to influence target genes. Our preliminary data show that loss of Wnt signaling in mouse models of FEVR and Norrie disease (Lrp5-/- and Norriny/- mice) significantly increased EC transcytosis, with decreased levels of MFSD2a (major facilitator super family domain containing 2a), a membrane transporter protein that suppresses EC transcytosis. We hypothesize that Wnt signaling is essential for maintaining a low transcytosis rate in retinal EC critical for inner BRB integrity, through Mfsd2a-dependent caveola vesicle modulation. We will test this hypothesis with three aims. In Aim 1 we will determine whether Wnt signaling controls EC transcytosis by measuring vascular permeability of both small and large molecules in Lrp5-/- and Norriny/- retinas, as well as in EC culture using transcytosis assay with Wnt modulation. In Aim 2 we will determine whether Wnt signaling regulates EC transcytosis through transcriptional regulation of MFSD2a, a transcytotic inhibitor, using a combination of ex vivo and in vitro approaches. In Aim 3, we will delineate whether Wnt signaling and MFSD2a control MFSD2a-assisted caveolar vesicle formation, transportation, and exocytosis. This proposed work will uncover novel fundamental molecular mechanisms governing EC transcytosis and inner BRB integrity, which is of significance in aiding development of improved strategies to manipulate inner BRB. Findings from this work will also be highly relevant for modulation of BBB in the central nervous system, as well as development of drug delivery methods through BBB and inner BRB.
项目摘要 内内皮血-视网膜屏障(BRB)的破坏是视网膜水肿的主要原因, 血管性眼病的视力丧失。除了通过细胞间紧密连接进行细胞旁转运外, 在内皮细胞(EC)中,物质(特别是大分子)的运输也通过 跨EC的跨细胞囊泡(胞吞作用)。中枢神经系统中正常健康的血管, 包括视网膜,显示维持血脑屏障(BBB)和内分泌系统所必需的低转胞吞率。 BRB。然而,视网膜EC转胞吞的分子机制知之甚少, 限制了我们操纵内BRB治疗血管性眼病的能力。在这个项目中,我们发现Wnt 信号通路,一个对血管生成和血管完整性控制至关重要的通路,可能起作用, 作为EC转胞吞的关键负调节因子,维持内部BRB。相关Wnt基因突变 涉及配体Norrin、受体Frizzled 4和辅助受体低密度的信号通路 脂蛋白受体相关蛋白5(LRP 5)与家族性渗出性玻璃体视网膜病变的发生有关 (FEVR)和诺里病,两者都伴有内内皮BRB破坏。经典Wnt信号传导的激活 涉及β-连环蛋白的稳定化,其随后易位至细胞核以结合核T细胞因子/淋巴细胞因子。 增强子因子(TCF/LEF)影响靶基因。我们的初步数据表明,在细胞中Wnt信号的丢失, FEVR和Norrie病的小鼠模型(Lrp 5-/-和Norriny/-小鼠)显著增加EC胞吞转运, 随着MFSD 2a(主要易化剂超家族结构域包含2a)水平的降低, 一种抑制EC转胞吞作用的转运蛋白。我们假设Wnt信号传导是至关重要的, 通过Mfsd 2a依赖性的 小泡调制。我们将以三个目标来检验这一假设。在目标1中,我们将确定 Wnt信号通过测量小分子和大分子的血管通透性来控制EC转胞吞作用 在Lrp 5-/-和Norriny/-视网膜中,以及在EC培养物中,使用Wnt调节转胞吞测定。在目标2 我们将确定Wnt信号是否通过转录调节EC的转胞吞作用, MFSD 2a,一种转胞吞抑制剂,使用离体和体外方法的组合。在目标3中,我们 描述Wnt信号传导和MFSD 2a是否控制MFSD 2a辅助的小囊泡形成, 运输和胞吐作用。这项工作将揭示新的基本分子机制 控制EC转胞吞和内部BRB的完整性,这对于帮助改善 操纵内在BRB的策略这项工作的结果也将与BBB的调节高度相关 在中枢神经系统中的作用,以及通过血脑屏障和内部BRB的药物递送方法的发展。

项目成果

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