Ileal Bile Acid Transporter Metabolism and Regulation

点击翻译按钮获取中文摘要

The  overall  objective  is  to  advance  our  understanding  of  the  relationship  of  the  Apical  Sodium-­dependent  bile  acid  transporter  (ASBT)  and  Organic  Solute  Transporter  alpha-­beta  (OSTab)  to  the  pathogenesis  of  intestinal and hepatobiliary disease. Collectively, our findings strongly support the concept that in addition to  its  essential  role  in  maintaining  bile  acid  (BA)  homeostasis,  ASBT-­OSTab  functions  to  protect  the  ileal  epithelium  against  BA-­induced  injury.  Moreover,  the  concept  of  a  protective  role  for  ASBT-­OSTab  can  potentially  be  extended  to  other  BA-­transporting  epithelium  and  the  cholehepatic  shunt  pathway  by  our  identification  of  a  dysfunctional  mutation  in  OSTb  (SLC51B)  in  two  pediatric  patients  with  congenital  diarrhea  and  features  of  liver  disease.  However,  despite  progress,  the  role  of  BAs  and  toxic  bile  in  the  pathogenesis  of  human  disease  and  the  opportunities  for  highly  effective  therapeutic  intervention  remain  elusive.  Guided  by  the  applicants’  recently  published  studies  and  strong  preliminary  data,  three  specific  aims are proposed to interrogate ASBT-­OSTab’s role in the pathogenesis of disease and the mechanism of  action  of  new  BA-­based  therapies.  Specific  Aim  1  is  designed  to  elucidate  the  molecular  mechanisms  underlying the ileal injury associated with inactivation of OSTa. This will be accomplished by examining the  roles for BAs and reactive oxygen species (ROS) in the intestinal injury and restitution response in Osta null  mice, and the roles of the Nox1 and Nrf2 in that process. Specific Aim 2 is designed to elucidate the role of  the ASBT in the cholehepatic shunting of BAs and the actions of therapeutic and cytotoxic BAs. This will be  accomplished by examining the requirement for ASBT in cholehepatic shunting of BAs, the requirement for  ASBT  in  the  bicarbonate-­rich  hypercholeresis  induced  by  therapeutic  BAs  such  as  UDCA  and  norUDCA,  and  the  role  of  biliary  ASBT  in  models  of  obstructive  cholestasis.  Specific  Aim  3  is  designed  to  test  the  hypothesis  that  OSTab  functions  to  protect  human  hepatocytes  and/or  cholangiocytes  from  BA-­induced  injury.  This  will  be  accomplished  using  hepatocyte  and  cholangiocyte  in  vitro  models.  These  innovative  studies  will  yield  novel  insights  to  the  the  pathways  underlying  BA-­induced  injury  and  role  of  cholehepatic  shunting  of  BAs  in  health  and  disease,  with  the  goal  of  translating  those  insights  into  new  preventive  measures and treatments.