Mechanisms of Sister Telomere Cohesion and Resolution

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary  Telomeres  and  rDNA  are  each  crucial  for  the  basic  cellular  functions  of  chromosome  end  protection  and  ribosome  biogenesis,  respectively.  At  the  same  time,  they  each  constitute  major  repetitive  domains  of  the  genome  that  can  contribute  to  genomic  instability.  Repetitive  sequences  pose  challenges  to  the  replication  machinery  that  can  lead  to  fork  stalling  and  DNA  damage.  Damage  can  be  repaired  by  homology  directed  recombination  and  repair  using  the  sister  chromatid  following  replication.  Cohesion  between  sister  chromatids  is essential for this repair. Cohesion is particularly important for repetitive sequences, to keep them aligned and  to prevent recombination with non-­sister chromatids. While it is well established that cohesin rings are required  to hold sister chromatids together at the macro level, it is not clear how the more intimate contacts, particularly  those  required  for  repetitive  DNA,  are  mediated.  Our  published  work  and  preliminary  data  in  this  proposal  indicate that these two essential repetitive domains (telomeres and rDNA) may have a common mechanism for  controlling  sister  chromatid  cohesion  that  is  distinct  from  the  rest  of  the  genome.  This  research  project  builds  on  our  recent  discovery  that  a)  the  cohesin  ring  plays  a  limited  role  in  telomere  cohesion  and  thus  novel  proteins  and  mechanisms  are  involved  and  b)  rDNA  cohesion  is  governed  by  the  same  mechanism  as  telomeres. In the first part of the grant in Aim 1 we will continue our investigation of telomere cohesion and go  deeper into the mechanisms used by the proteins that we have shown are required and identify new proteins.  In  the  second  part  of  the  grant  in  Aim  2  we  will  break  new  ground  by  investigating  cohesion  of  the  rDNA  arrays.  Together  these  studies  will  provide  insight  into  how  these  essential  repetitive  domains  manage  the  intimate molecular connections that are required for genome integrity and how their dysfunction contributes to  genome instability and pathology.