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Investigating (di)terpenoid biosynthesis

研究（二）萜类生物合成

基本信息

批准号：
10651726
负责人：
REUBEN JOHN PETERS
金额：
$ 53.72万
依托单位：
IOWA STATE UNIVERSITY
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2019
资助国家：
美国
起止时间：
2019-06-01 至 2024-11-30
项目状态：
已结题

项目摘要

Natural products have a proven record of providing a significant fraction, either directly or as lead compounds, of human medicines. Among natural products, the terpenoids (isoprenoids) stand out as being the largest class (>50,000 already known), with the 20-carbon diterpenoids targeted here forming a significant fraction of these (>12,000 known). The extensive diversification of diterpenoids indicates that the manifold hydrocarbon skeletons that can be formed from this C20 backbone, particularly the decalin core ring structure found in the labdane-related diterpenoids (>7,000 known), provide privileged scaffolds for derivation of biological activity. Indeed, a number of these labdane-related diterpenoids are used as pharmaceuticals (e.g., the antibiotic mutilins) or are being investigated for such use (e.g., the tanshinones, triptolide, andrographolide, etc.). In addition, we have contributed to the discovery that the human pathogen Mycobacterium tuberculosis utilizes labdane-related diterpenoid metabolism in construction of an immune-modulatory factor. Accordingly, we propose here to continue our productive studies of the biosynthetic enzymes required to produce bioactive diterpenoids. Specifically, we will build on our previous work in this area, which includes investigations of enzymatic structure-function that have provided novel biosynthetic access to an array of diterpenoids, as well as elucidation of strategically selected diterpenoid metabolic networks. This MIRA proposal covers our systematic studies in this area, advancing our long-term goal of engineering enzymes and metabolic pathways for the production of targeted libraries and specific individual terpenoid ‘natural’ products, which are being already using for investigation of pharmaceutical utility.

天然产品具有直接或作为铅提供很大一部分的良好记录人类药物的化合物。在天然产物中，萜类化合物（类异戊二烯）脱颖而出是最大的一类（已知超过 50,000 个），其中 20 碳二萜类化合物形成了其中很大一部分（> 12,000 已知）。二萜类化合物的广泛多样化表明可以由该 C20 主链形成的多种烃骨架，特别是十氢化萘在拉丹烷相关的二萜类化合物（> 7,000 种已知）中发现的核心环结构，提供了特殊的支架用于推导生物活性。事实上，许多与拉丹丹相关的二萜类化合物被用作药物（例如，抗生素 mutilins）或正在研究此类用途（例如，丹参酮、雷公藤内酯、穿心莲内酯等）。此外，我们还发现了人类病原体结核分枝杆菌利用 Labdane 相关的二萜代谢免疫调节因子的构建。因此，我们在此建议继续我们富有成效的工作研究生产生物活性二萜类化合物所需的生物合成酶。具体来说，我们将构建关于我们之前在该领域的工作，其中包括对酶结构功能的研究提供了一系列二萜类化合物的新型生物合成途径，并从战略上阐明了选择的二萜代谢网络。这个 MIRA 提案涵盖了我们在该领域的系统研究，推进我们的长期目标，即工程化酶和代谢途径以生产目标库和特定的单个萜类“天然”产品，这些产品已被用于药物效用的调查。

项目成果

期刊论文数量（19）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Tanshinones: Leading the way into Lamiaceae labdane-related diterpenoid biosynthesis.

DOI：
10.1016/j.pbi.2022.102189
发表时间：
2022-04
期刊：
Current opinion in plant biology
影响因子：
9.5
作者：
Wang Z;Peters RJ
通讯作者：
Peters RJ

Doing the gene shuffle to close synteny: dynamic assembly of biosynthetic gene clusters.

进行基因洗牌以关闭同步：生物合成基因簇的动态组装。

DOI：
10.1111/nph.16631
发表时间：
2020-08
期刊：
The New phytologist
影响因子：
0
作者：
Peters RJ
通讯作者：
Peters RJ

Expansion within the CYP71D subfamily drives the heterocyclization of tanshinones synthesis in Salvia miltiorrhiza.

DOI：
10.1038/s41467-021-20959-1
发表时间：
2021-01-29
期刊：
Nature communications
影响因子：
16.6
作者：
Ma Y;Cui G;Chen T;Ma X;Wang R;Jin B;Yang J;Kang L;Tang J;Lai C;Wang Y;Zhao Y;Shen Y;Zeng W;Peters RJ;Qi X;Guo J;Huang L
通讯作者：
Huang L

Dissecting the labdane-related diterpenoid biosynthetic gene clusters in rice reveals directional cross-cluster phytotoxicity.

DOI：
10.1111/nph.17806
发表时间：
2022-01
期刊：
The New phytologist
影响因子：
0
作者：
Li R;Zhang J;Li Z;Peters RJ;Yang B
通讯作者：
Yang B

Investigation of Acid-Base Catalysis in Halimadienyl Diphosphate Synthase Involved in Mycobacterium tuberculosis Virulence.

DOI：
10.1021/acsbiomedchemau.2c00023
发表时间：
2022-10-19
期刊：
ACS BIO & MED CHEM AU
影响因子：
0
作者：
Lemke, Cody;Roach, Kristin;Ortega, Teresa;Tantillo, Dean J.;Siegel, Justin B.;Peters, Reuben J.
通讯作者：
Peters, Reuben J.