Elucidating sex-specific risk for Alzheimer's disease through state-of-the-art genetics and multi-omics

通过最先进的遗传学和多组学阐明阿尔茨海默病的性别特异性风险

基本信息

  • 批准号:
    10524419
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 13.21万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT Alzheimer’s disease (AD) manifests itself differently across men and women, but the genetic and molecular factors that drive this remain largely elusive. AD is the most common cause of dementia, affecting over 5 million people in the USA alone, and till today remains essentially untreatable. Because AD has a strong genetic component, with inheritance estimates between 50-80%, studying the genetics of AD can importantly aid the discovery of novel drug targets. However, evidence from various lines of research suggests that sex differences are an integral part of AD. It is therefore crucial to study the genetics of AD in a sex-specific manner, as this will help the field gain important insights into disease pathophysiology, identify novel sex-specific risk factors relevant to personalized genetic medicine, and uncover potential new AD drug targets that may benefit both sexes. To date, surprisingly few sex-specific variants/genes have been identified, which we hypothesize is because prior studies were faced with several obstacles such as data limitations and unexplored research avenues. This project proposes to use big data together with state-of-the-art approaches in order to leverage established sex differences in AD as a means of elucidating novel AD risk genes. Aim 1 will improve on prior sex-stratified genome-wide association studies (GWAS) by using larger sample sizes and extensively harmonized data. This includes a cross-cohort phenotype harmonization and powerful models using age information to improve AD risk associations. In addition, we will, for the first time, explore the role of rare variants on AD in a sex-specific manner. Aim 2 will use parallel strategies to Aim 1, but will focus on the X chromosome, which has remained largely unexplored in the field of AD genetics. For both Aims 1 and 2, we will further validate putative associations by evaluating their sex-specific effects on gene transcript expression and protein levels in brain tissue. Similarly, associations will be validated in a sex-specific manner using AD-relevant endophenotypes (e.g. tau levels in the cerebrospinal fluid) from deeply phenotyped cohorts. Aim 3 will follow a different innovative approach to sex- specific AD gene discovery by identifying sex-specific AD-related protein changes in brain tissue and determining the genetic variants that drive them. The latter variants will then be validated by relating them to risk for AD. The independent phase of this project will focus on the use of multi-omics data to corroborate sex-specific gene associations with AD risk, as well as proteomics data to discover new AD risk genes. Central to the success of this proposal, Dr. Belloy will have the support from an established group of experts in genetics, imaging, and neurology (Dr. Michael Greicius), multi-omics data integration (Dr. Stephen Montgomery), proteomics analyses (Dr. Nicholas Seyfried), sexual dimorphism (Dr. Marcia Stefanick), and rare variant analyses (Dr. Zihuai He), providing him with the necessary skillsets to embark on a career as an independent scientist.
摘要 阿尔茨海默氏病(AD)在男性和女性中表现不同,但遗传和分子 推动这一趋势的因素在很大程度上仍然难以捉摸。AD是痴呆症最常见的原因,影响超过500万人 仅在美国,直到今天仍然基本上无法治疗。因为AD有很强的遗传性 遗传估计在50- 80%之间,研究AD的遗传学可以重要地帮助 发现新的药物靶点。然而,各种研究的证据表明, 是AD的重要组成部分。因此,以性别特异性的方式研究AD的遗传学至关重要,因为这将 帮助该领域获得对疾病病理生理学的重要见解,确定与性别相关的新的性别特异性风险因素 个性化的遗传医学,并发现潜在的新的AD药物靶点,可能有利于两性。 到目前为止,令人惊讶的是,很少有性别特异性变异/基因被鉴定出来,我们假设这是因为 先前的研究面临着一些障碍,如数据有限和未探索的研究途径。这 一个项目建议将大数据与最先进的方法结合使用,以利用既定的性别 作为阐明新的AD风险基因的手段。目标1将改进先前的性别分层 全基因组关联研究(GWAS)通过使用更大的样本量和广泛协调的数据。这 包括跨队列表型协调和使用年龄信息改善AD风险的强大模型 协会.此外,我们将首次以性别特异性方式探索罕见变异对AD的作用。 目标2将使用与目标1平行的策略,但将重点放在X染色体上, 在AD遗传学领域尚未探索。对于目标1和目标2,我们将通过以下方式进一步验证假定的关联: 评估它们对脑组织中基因转录表达和蛋白质水平的性别特异性影响。同样地, 将使用AD相关内表型(例如, 脑脊液)。目标3将遵循一种不同的创新性方法- 通过鉴定脑组织中性别特异性AD相关蛋白的变化并确定 驱动它们的基因变异。然后将通过将后者与AD风险相关联来验证后者的变体。 该项目的独立阶段将侧重于使用多组学数据来证实性别特异性 基因与AD风险的关联,以及蛋白质组学数据,以发现新的AD风险基因。成功的核心 在这项提议中,Belloy博士将得到一个由遗传学、成像学和医学专家组成的专家组的支持。 神经学(Michael Greicius博士)、多组学数据整合(Stephen蒙哥马利博士)、蛋白质组学分析 (Dr. Nicholas Seyfried)、性二态(Marcia Stefanick博士)和罕见变异分析(Zihuai He博士), 为他提供了必要的技能,以开始作为一个独立的科学家的职业生涯。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Michael Belloy其他文献

Michael Belloy的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Michael Belloy', 18)}}的其他基金

Elucidating sex-specific risk for Alzheimer's disease through state-of-the-art genetics and multi-omics
通过最先进的遗传学和多组学阐明阿尔茨海默病的性别特异性风险
  • 批准号:
    10676963
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:

相似国自然基金

靶向递送一氧化碳调控AGE-RAGE级联反应促进糖尿病创面愈合研究
  • 批准号:
    JCZRQN202500010
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
对香豆酸抑制AGE-RAGE-Ang-1通路改善海马血管生成障碍发挥抗阿尔兹海默病作用
  • 批准号:
    2025JJ70209
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
AGE-RAGE通路调控慢性胰腺炎纤维化进程的作用及分子机制
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
甜茶抑制AGE-RAGE通路增强突触可塑性改善小鼠抑郁样行为
  • 批准号:
    2023JJ50274
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
蒙药额尔敦-乌日勒基础方调控AGE-RAGE信号通路改善术后认知功能障碍研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    33 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
LncRNA GAS5在2型糖尿病动脉粥样硬化中对AGE-RAGE 信号通路上相关基因的调控作用及机制研究
  • 批准号:
    n/a
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
围绕GLP1-Arginine-AGE/RAGE轴构建探针组学方法探索大柴胡汤异病同治的效应机制
  • 批准号:
    81973577
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    55.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
AGE/RAGE通路microRNA编码基因多态性与2型糖尿病并发冠心病的关联研究
  • 批准号:
    81602908
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    18.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
高血糖激活滑膜AGE-RAGE-PKC轴致骨关节炎易感的机制研究
  • 批准号:
    81501928
  • 批准年份:
    2015
  • 资助金额:
    18.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

PROTEMO: Emotional Dynamics Of Protective Policies In An Age Of Insecurity
PROTEMO:不安全时代保护政​​策的情绪动态
  • 批准号:
    10108433
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    EU-Funded
The role of dietary and blood proteins in the prevention and development of major age-related diseases
膳食和血液蛋白在预防和发展主要与年龄相关的疾病中的作用
  • 批准号:
    MR/X032809/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Fellowship
Atomic Anxiety in the New Nuclear Age: How Can Arms Control and Disarmament Reduce the Risk of Nuclear War?
新核时代的原子焦虑:军控与裁军如何降低核战争风险?
  • 批准号:
    MR/X034690/1
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Fellowship
Collaborative Research: Resolving the LGM ventilation age conundrum: New radiocarbon records from high sedimentation rate sites in the deep western Pacific
合作研究:解决LGM通风年龄难题:西太平洋深部高沉降率地点的新放射性碳记录
  • 批准号:
    2341426
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Collaborative Research: Resolving the LGM ventilation age conundrum: New radiocarbon records from high sedimentation rate sites in the deep western Pacific
合作研究:解决LGM通风年龄难题:西太平洋深部高沉降率地点的新放射性碳记录
  • 批准号:
    2341424
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Doctoral Dissertation Research: Effects of age of acquisition in emerging sign languages
博士论文研究:新兴手语习得年龄的影响
  • 批准号:
    2335955
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Standard Grant
The economics of (mis)information in the age of social media
社交媒体时代(错误)信息的经济学
  • 批准号:
    DP240103257
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Discovery Projects
How age & sex impact the transcriptional control of mammalian muscle growth
你多大
  • 批准号:
    DP240100408
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Discovery Projects
Supporting teachers and teaching in the age of Artificial Intelligence
支持人工智能时代的教师和教学
  • 批准号:
    DP240100111
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Discovery Projects
Enhancing Wahkohtowin (Kinship beyond the immediate family) Community-based models of care to reach and support Indigenous and racialized women of reproductive age and pregnant women in Canada for the prevention of congenital syphilis
加强 Wahkohtowin(直系亲属以外的亲属关系)以社区为基础的护理模式,以接触和支持加拿大的土著和种族育龄妇女以及孕妇,预防先天梅毒
  • 批准号:
    502786
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 13.21万
  • 项目类别:
    Directed Grant
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了