Neutrophils and Monocytes in Pediatric Ischemic Stroke

小儿缺血性中风中的中性粒细胞和单核细胞

基本信息

  • 批准号:
    10629365
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 43.09万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-06-01 至 2027-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY (Description) Ischemic stroke affects around 1 in 1600 to 4000 births, has the highest incidence in neonates and infants (< one year of age), and may cause neurological sequalae, including motor and cognitive deficits. Infection and immune responses are a major risk factor for pediatric stroke, but no immune-directed therapies are available. In fact, supportive measures remain the mainstay of pediatric stroke care, since the lytic treatment carries a high in neonates with fragile cerebrovascular vessels. In this project, we will use a murine model of pediatric stroke, with and without lipopolysaccharides (LPS)-sensitization, to test the pathological roles of neutrophils and monocytes towards the development of immunomodulation therapies. Aim 1: To clarify how immune cells breach the pial/glia limitans barrier in pediatric LPS/stroke. We will use flow cytometry and single-cell RNA-Seq analysis to determine the compositions and transcriptome of immune cells in the meninges after LPS/stroke, and test whether anti-MMP9 treatment prevents the neutrophil influx. Aim 2: To test whether there are two waves of monocytic infiltrates with distinct functions in pediatric stroke. We will use CCR2-CreER mice to track monocytic infiltrates and single-cell RNA-Seq analysis, as well as, block the influx of monocytes at different stage after stroke to address this issue. Aim 3: To determine what constitutes the meninges-incurred pathogenicity of neutrophils after pediatric LPS/stroke. Our RNA-Seq results suggest that neutrophils acquire IL-36gamma, a novel family of the IL-1 family cytokine, in the meninges. We will validate these findings and test the benefits of anti-IL36R treatment. Successful completion of this project will shed insights into the mechanisms of pediatric ischemic stroke and whether neutrophil/monocyte-targeted immunomodulation therapies could provide better clinical management.
项目概要(描述) 缺血性中风影响大约每 1600 至 4000 名新生儿中就有 1 人患有缺血性中风,新生儿和婴儿的发病率最高(< 一岁),并可能导致神经系统后遗症,包括运动和认知缺陷。感染和 免疫反应是小儿中风的主要危险因素,但目前尚无免疫导向疗法。 事实上,支持性措施仍然是儿科中风护理的支柱,因为溶解治疗具有一定的效果。 脑血管脆弱的新生儿发病率较高。在这个项目中,我们将使用儿科小鼠模型 中风,有或没有脂多糖(LPS)致敏,以测试中性粒细胞的病理作用 和单核细胞以开发免疫调节疗法。 目标 1:阐明儿科 LPS/中风中免疫细胞如何突破软脑膜/神经胶质限制屏障。我们将使用流 细胞计数和单细胞 RNA-Seq 分析以确定免疫细胞的组成和转录组 LPS/中风后的脑膜中,并测试抗 MMP9 治疗是否可以阻止中性粒细胞流入。 目标 2:测试小儿卒中中是否存在具有不同功能的两波单核细胞浸润。我们 将使用 CCR2-CreER 小鼠追踪单核细胞浸润和单细胞 RNA-Seq 分析,以及阻断 在中风后的不同阶段单核细胞的涌入可以解决这个问题。 目标 3:确定小儿脑膜炎后中性粒细胞致病性的构成因素 LPS/行程。我们的 RNA 测序结果表明中性粒细胞获得 IL-36gamma,这是 IL-1 的一个新家族 家族细胞因子,位于脑膜中。我们将验证这些发现并测试抗 IL36R 治疗的益处。 该项目的成功完成将深入了解小儿缺血性中风的机制和 中性粒细胞/单核细胞靶向免疫调节疗法是否可以提供更好的临床管理。

项目成果

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