Interplay of heavy metal homeostasis and cell growth-related signaling networks

重金属稳态与细胞生长相关信号网络的相互作用

• 批准号: 10676781
• 负责人: RAHUL WARRIOR
• 金额: $ 30.44万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA-IRVINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2022-08-04 至 2026-07-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10676781
• 关键词: Affect; Affinity; Apoptosis; Binding; Binding Sites; Biochemistry; Biological Assay; Blood; Cadmium; Cell Survival; Cell physiology; Cells; Cellular biology; Cessation of life; Child; Copper; Cytoprotection; DNA Binding; Data; Defect; Development; Disease; Drosophila genus; Drug Metabolic Detoxication; Environment; Foundations; Functional disorder; Genes; Genetic Diseases; Genetic Transcription; Goals; Health; Heart; Heavy Metals; Homeostasis; Human; In Vitro; Intestines; Intoxication; Ions; Iron; Kidney; Knock-out; Knowledge; Lead; Learning; Literature; Liver; Malignant Neoplasms; Mass Spectrum Analysis; Mediating; Memory; Mercury; Metallothionein; Metals; Methods; Molecular; Mutagenesis; Names; Nerve Degeneration; Nervous System; Nuclear Translocation; Nucleic Acids; Organ; Organ Size; Overdose; Pathologic Processes; Pathway interactions; Phosphorylation; Phosphorylation Inhibition; Phosphorylation Site; Phosphotransferases; Physiological Processes; Physiology; Planet Earth; Play; Process; Proteins; Regulation; Research; Role; Series; Signal Pathway; Signal Transduction; Stimulation of Cell Proliferation; Stress; System; Testing; Tissues; Toxic Environmental Substances; Toxic effect; Zinc; cell growth; cysteine rich protein; experimental study; fly; human disease; in vivo; mutant; novel; novel therapeutic intervention; nuclear factor 1; reconstitution; response; therapeutically effective; transcription factor; transcription factor MTF-1

PROJECT SUMMARY    Heavy  metals are  natural  components  in  the earth  but  become  concentrated  and  toxic  in environment  as  a  result  of  human-­caused  activities.  The  term  heavy  metals  comprise  a  number  of  essential  metals  (e.g.  zinc, copper, iron) and non-­essential metals (e.g. cadmium, mercury, lead) for human, whose excess results in  toxicity even under trace amount. Accumulated heavy metals directly bind to and interfere with various cellular  components  (e.g.  proteins,  nucleic  acids),  and  lead  to  severe  cellular  dysfunction  and  even  death.  The  most  commonly  affected  organs  include  liver,  kidney,  intestine,  heart,  blood  and  nervous  systems.  Children  with  their  developing  nervous  systems  are  particularly  vulnerable  to  heavy  metal  intoxication.  Heavy  metal  homeostasis also  plays an  essential  role  in human normal physiology,  whose  defect  results  in  various  human  diseases. Therefore, understanding the fine-­tuned cellular response to overdosed heavy metals will lead to the  development of effective therapeutic methods against heavy metal-­associated intoxication and diseases.   In this application, we propose to elucidate the molecular mechanism involved in heavy metal response  by establishing the Hippo pathway as a key player in this process. Over the past decades, the Hippo pathway  has  been  recognized  as  a  crucial  signaling  pathway  that  controls  tissue/organ  size  by  restricting  cell  proliferation and stimulating cell apoptosis. Interestingly, our preliminary studies have revealed an unexpected  role  of  the  Hippo  pathway  in  heavy  metal  response  by  regulating  metal-­responsive  transcription  factor  1  (MTF1). Moreover, we have revealed a novel regulation of the Hippo pathway by heavy meals. Based on these  findings,  we  hypothesize  that  the  Hippo  pathway  plays  a  critical  role  in  heavy  metal  response.  In  this  application, we propose 1) to characterize the Hippo pathway-­mediated heavy metal response in vivo (Aim 1);;  2)  to  elucidate  the  regulation  of  MTF1  by  the  Hippo  pathway  (Aim  2);;  and  3)  to  study  the  regulation  of  the  Hippo pathway by heavy metals (Aim 3).

项目总结： -- 重金属是地球上常见的天然有害成分，但会成为环境中的集中污染物和有毒污染物。 因此，许多人类造成的污染活动。在下一个术语中，重金属将包括大量的必需金属元素(例如)。 锌、铜、铁)和非必需金属元素(如镉、汞、铅)对人体有益，它们的超标会导致癌症的发生。 毒性甚至在微量下也是如此。重金属的积累会直接与细胞结合，并干扰细胞内的各种细胞因子。 这些成分(如蛋白质、核酸)、蛋白质和蛋白质会导致严重的细胞免疫功能障碍，甚至导致死亡。 常见的受影响的器官包括肝脏、肾脏、肠道、心脏、血液系统和神经系统。 他们正在发育的神经系统特别容易受到重金属和中毒的影响。 动态平衡在人类正常的生理状态中也起着至关重要的作用，其缺陷会导致各种疾病的发生。 疾病。因此，了解对过量摄入重金属的细胞免疫反应机制的微调将不会导致死亡。 开发有效的治疗方法有助于预防与重金属相关的中毒和其他疾病。 在这一应用中，我们将提出一些建议，以进一步阐明参与重金属污染反应的主要分子机制。 通过建立河马创新路径，它成为了这一进程中的关键参与者。在过去的几十年里，我们建立了河马创新路径。 它一直被认为是一种至关重要的信号转导途径，它通过限制细胞来控制组织/器官的大小。 促进增殖和刺激细胞凋亡。有趣的是，我们的初步研究也揭示了一种意想不到的变化。 河马信号通路在重金属反应中的作用是通过调节金属反应转录因子-1。 (MTF1)。此外，我们还披露了一种全新的监管模式，即通过减少大量的饮食来改变河马的饮食路径。我们基于这些因素。 研究结果表明，我们假设河马的运输途径在重金属污染的反应中起着非常关键的作用。 应用，我们将提出以下1)方法，以更好地表征河马蛋白途径介导的体内重金属代谢反应(Aim：1)；;。 2)通过研究河马赛道(;)和赛马会(AIM)，阐明MTF1的主要监管机制；AIM和AIM 3)进一步研究MTF1的监管机制。 河马的途径是重金属污染(目标3)。