Interplay of heavy metal homeostasis and cell growth-related signaling networks

项目摘要 重金属是地球上的天然成分，但在环境中会富集并产生毒性 是人类活动的结果。 术语重金属包括许多必需金属（例如， 锌、铜、铁）和非人体必需金属（如镉、汞、铅），其过量会导致 微量也有毒性。积累的重金属直接结合并干扰各种细胞 这类疾病会导致细胞内的蛋白质、核酸等多种成分受损，并导致严重的细胞功能障碍，甚至死亡。 最 通常受影响的器官包括肝、肾、肠、心脏、血液和神经系统。 儿童 他们发育中的神经系统特别容易受到重金属中毒的影响。 重金属 内稳态在人类正常生理中也起着重要作用，其缺陷导致各种人类 疾病因此，了解细胞对过量重金属的精细调节反应将导致 重金属中毒及相关疾病的有效治疗方法。 在本应用中，我们建议阐明参与重金属响应的分子机制 通过建立河马途径作为这一过程中的关键参与者。在过去的几十年里，河马路径 已经被认为是通过限制细胞生长来控制组织/器官大小的关键信号通路。 增殖和刺激细胞凋亡。有趣的是，我们的初步研究揭示了一个意想不到的 Hippo信号通路通过调控金属离子应答转录因子1在重金属应答中的作用 （MTF 1）。此外，我们还发现了一种新的调节河马途径的沉重的膳食。基于这些 研究结果，我们推测，海马途径在重金属反应中起着至关重要的作用。 在这 应用，我们提出1）表征Hippo途径-重金属介导的体内重金属反应（目的1）; 2)阐明Hippo通路对MTF 1的调节（目的2）; 3）研究Hippo通路对MTF 1的调节， 重金属的Hippo途径（目标3）。

PROJECT SUMMARY    Heavy  metals are  natural  components  in  the earth  but  become  concentrated  and  toxic  in environment  as  a  result  of  human-­caused  activities.  The  term  heavy  metals  comprise  a  number  of  essential  metals  (e.g.  zinc, copper, iron) and non-­essential metals (e.g. cadmium, mercury, lead) for human, whose excess results in  toxicity even under trace amount. Accumulated heavy metals directly bind to and interfere with various cellular  components  (e.g.  proteins,  nucleic  acids),  and  lead  to  severe  cellular  dysfunction  and  even  death.  The  most  commonly  affected  organs  include  liver,  kidney,  intestine,  heart,  blood  and  nervous  systems.  Children  with  their  developing  nervous  systems  are  particularly  vulnerable  to  heavy  metal  intoxication.  Heavy  metal  homeostasis also  plays an  essential  role  in human normal physiology,  whose  defect  results  in  various  human  diseases. Therefore, understanding the fine-­tuned cellular response to overdosed heavy metals will lead to the  development of effective therapeutic methods against heavy metal-­associated intoxication and diseases.   In this application, we propose to elucidate the molecular mechanism involved in heavy metal response  by establishing the Hippo pathway as a key player in this process. Over the past decades, the Hippo pathway  has  been  recognized  as  a  crucial  signaling  pathway  that  controls  tissue/organ  size  by  restricting  cell  proliferation and stimulating cell apoptosis. Interestingly, our preliminary studies have revealed an unexpected  role  of  the  Hippo  pathway  in  heavy  metal  response  by  regulating  metal-­responsive  transcription  factor  1  (MTF1). Moreover, we have revealed a novel regulation of the Hippo pathway by heavy meals. Based on these  findings,  we  hypothesize  that  the  Hippo  pathway  plays  a  critical  role  in  heavy  metal  response.  In  this  application, we propose 1) to characterize the Hippo pathway-­mediated heavy metal response in vivo (Aim 1);;  2)  to  elucidate  the  regulation  of  MTF1  by  the  Hippo  pathway  (Aim  2);;  and  3)  to  study  the  regulation  of  the  Hippo pathway by heavy metals (Aim 3).