Interplay of heavy metal homeostasis and cell growth-related signaling networks

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY    Heavy  metals are  natural  components  in  the earth  but  become  concentrated  and  toxic  in environment  as  a  result  of  human-­caused  activities.  The  term  heavy  metals  comprise  a  number  of  essential  metals  (e.g.  zinc, copper, iron) and non-­essential metals (e.g. cadmium, mercury, lead) for human, whose excess results in  toxicity even under trace amount. Accumulated heavy metals directly bind to and interfere with various cellular  components  (e.g.  proteins,  nucleic  acids),  and  lead  to  severe  cellular  dysfunction  and  even  death.  The  most  commonly  affected  organs  include  liver,  kidney,  intestine,  heart,  blood  and  nervous  systems.  Children  with  their  developing  nervous  systems  are  particularly  vulnerable  to  heavy  metal  intoxication.  Heavy  metal  homeostasis also  plays an  essential  role  in human normal physiology,  whose  defect  results  in  various  human  diseases. Therefore, understanding the fine-­tuned cellular response to overdosed heavy metals will lead to the  development of effective therapeutic methods against heavy metal-­associated intoxication and diseases.   In this application, we propose to elucidate the molecular mechanism involved in heavy metal response  by establishing the Hippo pathway as a key player in this process. Over the past decades, the Hippo pathway  has  been  recognized  as  a  crucial  signaling  pathway  that  controls  tissue/organ  size  by  restricting  cell  proliferation and stimulating cell apoptosis. Interestingly, our preliminary studies have revealed an unexpected  role  of  the  Hippo  pathway  in  heavy  metal  response  by  regulating  metal-­responsive  transcription  factor  1  (MTF1). Moreover, we have revealed a novel regulation of the Hippo pathway by heavy meals. Based on these  findings,  we  hypothesize  that  the  Hippo  pathway  plays  a  critical  role  in  heavy  metal  response.  In  this  application, we propose 1) to characterize the Hippo pathway-­mediated heavy metal response in vivo (Aim 1);;  2)  to  elucidate  the  regulation  of  MTF1  by  the  Hippo  pathway  (Aim  2);;  and  3)  to  study  the  regulation  of  the  Hippo pathway by heavy metals (Aim 3).