Single-cell epigenomic roadmap of Alzheimer's disease

阿尔茨海默病的单细胞表观基因组路线图

基本信息

  • 批准号:
    10710408
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Genetic variation drives phenotypic variation across many traits, including heritable risk for disease susceptibility in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s Disease (AD). For complex polygenic human diseases, it is difficult to unravel precisely which molecular changes are brought on by genetic risk factors. It is well known that genetic variants at the APOE locus can confer a neuroprotective status from AD, while another variant drastically increases one’s chances of developing disease. Even these well studied variants are not fully understood at the molecular level. The majority of disease-associated risk variants for AD and other disorders lie in non-coding regulatory elements and are therefore best studied using epigenomic techniques. Since previous studies have shown that AD affects different brain regions and cell types throughout its progression, I hypothesize that the mechanisms underlying genetic risk for AD act similarly in a progressive, region-specific, and cell-type-specific manner. In this proposal, we aim to generate chromatin accessibility profiles for single cells across the prefrontal cortex, the hippocampus, and the entorhinal cortex of AD patient brains, and integrate with published single cell transcriptomics data, thereby allowing us to identify enhancer- gene interactions that are disrupted by AD risk variants. Our preliminary work has shown that microglia-specific enhancers are enriched for AD genetic risk factors. Therefore, we will use CRISPR-cas9 to delete an enhancer linked to the variant rs4663105 at the BIN1 locus in induced pluripotent stem cell (iPSC) derived microglia, thereby allowing us to unravel its role in the regulatory landscape. My preliminary data from the prefrontal cortex shows that the chromatin accessibility landscape is highly cell-type specific and is significantly altered in AD patient brains, and I expect that we will find regional specificity of regulatory elements that are disrupted by AD risk variants. Aside from our specific task of identifying these disease-associated regulatory elements, an integrated study of single-cell epigenomics and single-cell transcriptomics data in AD brains will be of great value to the broader AD community to further implicate genes, networks, and pathways as targets for future studies.
项目总结/摘要 遗传变异驱动许多性状的表型变异,包括疾病的遗传风险 神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)的易感性。对于复杂的多基因人类 虽然我们对疾病的研究很深入,但很难准确地阐明哪些分子变化是由遗传风险因素引起的。是 众所周知,APOE基因座的遗传变异可以赋予AD的神经保护状态,而另一个基因则可以赋予AD的神经保护状态。 变异大大增加了一个人患病的机会。即使是这些经过充分研究的变体, 在分子水平上完全被理解。AD和其他疾病的大多数疾病相关风险变异 疾病在于非编码调节元件,因此最好使用表观基因组技术进行研究。 由于先前的研究表明,AD影响不同的大脑区域和细胞类型, 进展,我假设AD遗传风险的潜在机制在进行性, 区域特异性和细胞类型特异性方式。在这个建议中,我们的目标是产生染色质可及性 AD患者前额叶皮质、海马和内嗅皮质的单细胞概况 大脑,并与已发表的单细胞转录组学数据相结合,从而使我们能够识别增强子- 基因相互作用被AD风险变体破坏。我们的初步工作表明, 增强子富集AD遗传风险因子。因此,我们将使用CRISPR-cas9来删除增强子, 与诱导多能干细胞(iPSC)衍生的小胶质细胞中BIN 1基因座处的变体rs 4663105连锁, 从而使我们能够了解它在监管领域的作用。我从大脑前额叶提取的初步数据 皮质显示,染色质可及性景观是高度细胞类型特异性的,并在 AD患者的大脑中,我希望我们会发现区域特异性的调节元件,被破坏, AD风险变体。除了我们确定这些疾病相关调控元件的具体任务外, AD脑中单细胞表观基因组学和单细胞转录组学数据的综合研究将具有重要意义。 更广泛的AD社区的价值,以进一步牵连基因,网络和途径作为未来的目标 问题研究

项目成果

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