Microglial Mechanisms in Panic-PTSD

恐慌-PTSD 中的小胶质细胞机制

基本信息

  • 批准号:
    9025958
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-04-01 至 2019-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Panic Disorder (PD) is a chronic and disabling condition that afflicts approximately 6 million people annually. Recent studies report that PD incidence is almost double in veterans. PD has high comorbidity with PTSD and afflicted individuals report higher rates of disability, cost of treatment and treatment resistance. Thus, studies on the search for novel, effective interventions and preclinical models relevant to PD-PTSD comorbidity are of high relevance. Neurobiological models of panic propose a central homeostatically-driven alarm system coupled with a supersensitive fear/anxiety system. Consistently, panic attacks can be triggered in individuals with PD and PTSD following challenges such as carbon dioxide (CO2) inhalation and sodium lactate, suggesting homeostatic imbalance in pH, specifically acidosis. Mechanisms for translation of acidosis to fear/panic are critical to the pathophysiology of panic and may lead to specific therapeutic treatment of panic attacks in veterans. Recently, our group has shown a role of microglial acid-sensing receptor T-cell death associated gene-8 (TDAG8), and ensuing microglial inflammation in CO2-evoked fear and panic responses. Microglial acid-sensing and inflammation may provide a core mechanism to explain the basis of panic, especially following trauma associated with PTSD This Merit Review application proposes to investigate microglial mechanisms in a rodent model of PTSD (single prolonged stress, SPS) expressing panic-like behaviors following CO2 inhalation. The rodent model of SPS simulates intense trauma that leads to PTSD-like behaviors. Importantly, our recent data has shown significant potentiation of CO2-evoked responses, microglial activation and TDAG8 up-regulation in mice exposed to SPS. The objective of this proposal is to delineate the mechanistic link between microglial acid sensing and inflammation with panic and PTSD responses following trauma. Relevance of microglial mechanisms in panic-PTSD model will be investigated under three specific aims. Aim 1 will test the hypothesis that SPS exposure will exacerbate behavioral, cardiovascular and respiratory responses to CO2 inhalation, a panic inducer. Aim 2 will test the hypothesis that increased CO2-evoked fear and cardiovascular responses following SPS exposure are dependent on microglial acid sensing TDAG8. Aim 3 will test the hypothesis that microglial activation and pro-inflammatory cytokine IL-1β is necessary for CO2-evoked panic responses following SPS. Collectively, our data will determine the physiologic relevance of microglial acid sensor TDAG8 and inflammation in panic comorbid with PTSD. Relevance: Microglial inflammatory mechanisms may provide important leads on how exposure to traumatic stress can lead to panic pathophysiology. This association is critical to the pathophysiology of panic comorbid with PTSD in veterans and may lead to more specific and effective therapies.
 描述(由申请人提供): 惊恐障碍(PD)是一种慢性和致残性疾病,每年约有600万人受到折磨。最近的研究报告说,PD发病率几乎是退伍军人的两倍。PD与PTSD有很高的共病率,受影响的个体报告残疾率、治疗费用和治疗抵抗率更高。因此,寻找与PD-PTSD共病相关的新型有效干预措施和临床前模型的研究具有高度相关性。恐慌的神经生物学模型提出了一个中央稳态驱动的警报系统,加上一个超敏感的恐惧/焦虑系统。同样,PD和PTSD患者在二氧化碳(CO2)吸入和乳酸钠等挑战后可能会引发恐慌发作,这表明pH值的稳态失衡,特别是酸中毒。酸中毒转化为恐惧/恐慌的机制对恐慌的病理生理学至关重要,并可能导致退伍军人恐慌发作的特异性治疗。最近,我们的小组已经显示了小胶质细胞酸敏感受体T细胞死亡相关基因8(TDAG 8)的作用,以及随后的小胶质细胞炎症在CO2诱发的恐惧和恐慌反应中的作用。小胶质细胞酸敏感和炎症可能提供一个核心机制来解释恐慌的基础,特别是在与创伤后应激障碍相关的创伤后。该Merit Review申请提出在吸入CO2后表达恐慌样行为的创伤后应激障碍(单次延长应激,SPS)啮齿动物模型中研究小胶质细胞机制。SPS的啮齿动物模型模拟导致PTSD样行为的强烈创伤。重要的是,我们最近的数据显示,在暴露于SPS的小鼠中,CO2诱发的反应、小胶质细胞活化和TDAG 8上调显著增强。这个建议的目的是描绘小胶质细胞酸传感和炎症与恐慌和创伤后应激障碍反应之间的机制联系。小胶质细胞机制在惊恐-PTSD模型中的相关性将在三个具体目标下进行研究。目的1将测试的假设,SPS暴露将加剧行为,心血管和呼吸系统的反应,二氧化碳吸入,恐慌诱导剂。目的2将测试的假设,增加二氧化碳引起的恐惧和心血管反应后SPS曝光依赖于小胶质细胞酸传感TDAG 8。目的3将验证小胶质细胞活化和促炎细胞因子IL-1β是SPS后CO2诱发的惊恐反应所必需的假设。总的来说,我们的数据将确定小胶质细胞酸传感器TDAG 8和炎症的生理相关性恐慌共病PTSD。相关性:小胶质细胞炎症机制可能为创伤应激如何导致恐慌病理生理学提供重要线索。这种关联对于退伍军人中恐慌与PTSD共病的病理生理学至关重要,并可能导致更具体和有效的治疗。

项目成果

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