Tomotherapy and Hematopoietic Stem Cells for Tolerance to Kidney Transplants

点击翻译按钮获取中文摘要

Tomotherapy and Hematopoietic Stem Cells for Tolerance to Kidney Transplants    ABSTRACT      The  overarching  goal  of  this  project  is  to  develop  a  tolerance  induction  protocol  for  MHC  disparate  kidney  transplants in rhesus macaques and to elucidate the underlying mechanisms of the induction and maintenance  of mixed chimerism and tolerance in this model. The primary hypothesis is that tolerance to MHC mismatched  kidney transplants can be safely and effectively achieved by establishing a mixed chimeric state using a newly  established  post‐transplant  non‐myeloablative,  helical  tomotherapy‐based  total  lymphoid  irradiation  (TLI)‐ based  conditioning  regimen  followed  by  donor  bone  marrow‐CD34+  hematopoietic  cell  (HSC)  infusions.  In  addition,  we  will  elucidate  mechanisms  of  host  immunoregulatory  characteristics  that  are  associated  with  successful HSC engraftment and maintenance of the chimeric state. We propose to test our hypotheses by means  of  2  specific  aims:  1.)  Combined  Bone  Marrow  Hematopoietic  Cell/Kidney  Transplants  to determine  the  proportion of rhesus macaque recipients of disparate unrelated donor kidney transplants that achieve chimerism  (without  GVHD)  and  can  be  withdrawn  from  all  immunosuppressive  drugs  for  greater  than  2  years  while  maintaining normal allograft function and without rejection. We will measure the state of mixed chimerism in  recipients as a function of time post‐transplant and according to various peripheral blood and bone marrow cell  types  using  DNA  (STR)  analysis,  and  with  flow  cytometry  using  rhesus  antibodies  specific  for  MHC  class  I  Mamu alleles of the donor.  2) Immune Monitoring, Immunopathology and Immunocompetence.  We will: a.)  determine  early  recipient  immunoregulatory  changes  of  host  myeloid  cells  induced  by  the  TLI‐based  conditioning regimen that correlate with the success of bone marrow engraftment, b.) determine if the mixed  chimeric  state  induces  changes  of  host  dendritic  cell  acquisition  of  donor  MHC  class  I  antigen  and  PD‐LI  expression  at  serial  time  points  during  and  after  withdrawing  immunosuppression,  c.)  characterize  the  development of renal allograft immune and non‐immune injury by analysis of serial renal allograft biopsies, and  d.) determine the degree of recipient immune‐competency after immunosuppressive drug withdrawal by testing  the  recall  T  cell  responses  to  cytomegalovirus  antigens  and  tetanus  toxoid.  Knowledge  gained  through  this  rhesus  tolerance  induction  protocol,  including  the  underlying  immunological  mechanisms,  will  have  direct  relevance  to  a  variety  of  deceased  donor  transplants.  Furthermore,  it  will  set  a  new  course  of  healthcare  innovation and delivery that will greatly benefit transplant patients, and other patient populations.