Targeting HSP70 for MelanomaTherapy

《项目摘要》--《项目3》 -- HSP70是一种关键的癌症关键的蛋白质组，它是在一个强调的过程中保持适当的蛋白质和折叠结构的必要物质。 细胞。我们的HSP70家族包含了超过8个家族成员。这是我们研究的第一个家族成员，也是我们的主要压力之一。 诱导家族成员HSPA1A，以下简称HSP70。与其他家族成员不同的是，这个新的蛋白家族成员并不过度表达。 在超过75%的转移性黑色素瘤中，癌症和癌症与药物耐药性和患者较差的生存有关。 多年来，我们已经开发出了一系列针对HSP70应激诱导基因形式的药物抑制剂，而不是针对其他家族的药物。 成员们喜欢Hsc70和GRP75。此外，我们最近注意到，位于该网站的HSP70中有相当大的一部分。 线粒体是肿瘤的一部分，但不是正常的细胞的一部分，我们和我们的细胞抑制剂结合在一起，形成了一种新的三苯基膦。 帮助我们将这些化合物直接作用于线粒体。在过去的一个资金周期中，我们测试了这种化合物对线粒体的作用。 黑色素瘤、癌症和其他疾病解决了药物作用的晶体结构和机制问题。在当前的新一轮资助周期中，我们应该采取措施。 我们最新的新型药物-线粒体导向的HSP70受体抑制剂-的更新和更强大的药物衍生品可能成为最难治疗的药物。 黑色素瘤亚型：那些对BRAF/MEK抑制剂不耐药的人，以及那些患有野生型BRAF和BRAF的人。 NRAS(WT/WT)，以及那些已经转移到脑部的人(黑色素瘤或脑转移瘤，或MBMS)。 针对这三大类药物，为临床带来重大影响提供了潜在的支持，并为我们提供了初步的临床数据和支持。 HSP70i的使用有助于区分这些主要的肿瘤亚型。在我们提出的新工作中，我们可以广泛合作，与我们的HSP70i合作。 同事们希望首次探讨HSP70i对包括癌症在内的肿瘤微环境的影响。 癌症与成纤维细胞和衰老的微环境有关。我们还将专注于推出几个全新的HSP70客户。 包括ErbB3、ID3和Gpx4。为了更好地实现这些目标，我们必须建立一支在HSP70方面是专家的团队。 以及蛋白质抑制疗法(墨菲和乔治)，药物化学疗法(萨尔维诺)，以及治疗脑转移的微生物学研究。 环境科学(陈)。我们可以预计，该公司提出的新研究计划将产生HSP70i的候选药物，用于临床药物的开发、研究和开发。 为了更好地为那些最难治疗的黑色素瘤亚型提供一个重要的治疗方案。

Project Summary – Project 3    HSP70 is a key cancer-­critical survival protein that is necessary to maintain proper protein folding in a stressed  cell.  The HSP70 family contains more than eight family members.  The one under study here is the major stress-­ induced family member HSPA1A, hereafter HSP70.  Unlike other family members, this protein is overexpressed  in over 75% of metastatic melanoma, and is associated with drug resistance and poor survival.  In the past ten  years we have developed a series of inhibitors that target the stress-­induced form of HSP70 but not other family  members like Hsc70 and GRP75.  Additionally, we recently noted a significant fraction of HSP70 located at the  mitochondria of tumor but not normal cells, and we coupled our inhibitors to a triphenylphosphonium moiety that  helps  direct  these  compounds  to  mitochondria.    In  the  past  funding  cycle  we  tested  this  compound  against  melanoma,  and  solved  the  crystal  structure  and  mechanism  of  action.    In  the  current  funding  cycle,  we  take  newer and more potent derivatives of our novel mitochondria-­directed HSP70 inhibitors to the toughest-­to-­treat  subtypes  of  melanoma: those that are  resistant  to  BRAF/MEK  inhibitors,  those  that  have  wild  type  BRAF and  NRAS  (WT/WT),  and  those  that  have  metastasized  to  the  brain  (melanoma  brain  metastases,  or  MBMs).   Targeting these three categories has the potential for significant clinical impact, and our preliminary data support  the  use  of  HSP70i  for  these  tumor  sub-­types.    In  the  proposed  work  we  collaborate  extensively  with  our  P01  colleagues to explore for the first time the impact of HSP70i on the stressed tumor microenvironment, including  cancer associated fibroblasts and  the aged  micro-­environment.    We  also focus on  several  new  HSP70  clients,  including  ErbB3, ID3  and  GPX4.   To  succeed  in  these goals,  we  have accrued  a  team  that  is  expert  in  HSP70  and  proteostasis  (Murphy  and  George),  medicinal  chemistry  (Salvino)  and  the  brain  metastatic  micro-­ environment (Chen).  We expect the proposed research to yield candidate HSP70i for clinical development, and  to provide an important therapeutic option for the toughest-­to-­treat melanoma sub-­types.