Targeting HSP70 for MelanomaTherapy

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary – Project 3    HSP70 is a key cancer-­critical survival protein that is necessary to maintain proper protein folding in a stressed  cell.  The HSP70 family contains more than eight family members.  The one under study here is the major stress-­ induced family member HSPA1A, hereafter HSP70.  Unlike other family members, this protein is overexpressed  in over 75% of metastatic melanoma, and is associated with drug resistance and poor survival.  In the past ten  years we have developed a series of inhibitors that target the stress-­induced form of HSP70 but not other family  members like Hsc70 and GRP75.  Additionally, we recently noted a significant fraction of HSP70 located at the  mitochondria of tumor but not normal cells, and we coupled our inhibitors to a triphenylphosphonium moiety that  helps  direct  these  compounds  to  mitochondria.    In  the  past  funding  cycle  we  tested  this  compound  against  melanoma,  and  solved  the  crystal  structure  and  mechanism  of  action.    In  the  current  funding  cycle,  we  take  newer and more potent derivatives of our novel mitochondria-­directed HSP70 inhibitors to the toughest-­to-­treat  subtypes  of  melanoma: those that are  resistant  to  BRAF/MEK  inhibitors,  those  that  have  wild  type  BRAF and  NRAS  (WT/WT),  and  those  that  have  metastasized  to  the  brain  (melanoma  brain  metastases,  or  MBMs).   Targeting these three categories has the potential for significant clinical impact, and our preliminary data support  the  use  of  HSP70i  for  these  tumor  sub-­types.    In  the  proposed  work  we  collaborate  extensively  with  our  P01  colleagues to explore for the first time the impact of HSP70i on the stressed tumor microenvironment, including  cancer associated fibroblasts and  the aged  micro-­environment.    We  also focus on  several  new  HSP70  clients,  including  ErbB3, ID3  and  GPX4.   To  succeed  in  these goals,  we  have accrued  a  team  that  is  expert  in  HSP70  and  proteostasis  (Murphy  and  George),  medicinal  chemistry  (Salvino)  and  the  brain  metastatic  micro-­ environment (Chen).  We expect the proposed research to yield candidate HSP70i for clinical development, and  to provide an important therapeutic option for the toughest-­to-­treat melanoma sub-­types.