Studying alterations of T cell immune responses in the 17q12 deletion syndrome

研究 17q12 缺失综合征中 T 细胞免疫反应的变化

基本信息

  • 批准号:
    10391990
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.13万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-11-02 至 2023-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract: The 17q12 deletion syndrome (17q12DS) is a chromosomal aberration with the deletion of a 1.4 megabases (Mb)‒spanning DNA sequence on the long arm of chromosome 17. Clinically, the 17q12DS is characterized by structural and/or functional abnormalities of the kidney, urinary and female genital tracts, maturity-onset diabetes of the young type 5 (MODY5), and neurodevelopmental disorders. Fifteen known genes are detected in the deleted 1.4 Mb of the 17q12DS; among these genes, the hepatocyte nuclear factor 1- beta (HNF1B) and LIM Homeobox 1 (LHX1) genes have been extensively characterized in relation to renal and urogenital malformations, MODY5, intellectual disability, and neuropsychiatric conditions in 17q12DS. However, there is a knowledge gap in our understanding of how other clinical features develop in relation to the deleted genes, especially those with less known functions, of 17q12DS. Of note, in our cohort of patients with 17q12DS, we have observed immune related disorders including severe atopic diseases like anaphylactic reactions to foods and infections requiring prolonged-course antibiotic therapy and/or hospitalizations, suggesting the possible immune dysregulation in 17q12DS, the point not addressed previously. Our preliminary data suggest that patients with 17q12DS have a substantially decreased frequency of CD4+ and CD8+ T cells producing the T helper (Th) 1 cytokine IFN-γ, the Th17 cytokine IL-17, and TNF-α compared to age-matched healthy controls (HCs) although both groups had similar frequencies of Th2 cytokine-producing T cells. These findings could account in part for our observations of severe infections in 17q12DS. The novel microRNA (miRNA) 2909, which is reported to regulate genes including IFNG, is encoded by the apoptosis-antagonizing transcription factor (AATF) gene that is deleted in 17q12DS. This raises the possible mechanistic implication of a heterozygous deletion of miR-2909 (hereafter miR-2909 deletion indicates this) in altering T cell immune responses in 17q12DS. The goal of our proposal is thus to test the overarching hypothesis that patients with 17q12DS have altered T cell immune responses driven in part by the deletion of miR-2909. Our study is the first one investigating the immune system in patients with 17q12DS who may have increased atopic diseases and infections. The goal of the proposal will be achieved with: Aim 1. Elucidate the characteristics of CD4+ and CD8+ T cells in patients with the 17q12 deletion syndrome using conventional and high-dimensional analyses. {As an exploratory approach, we will profile monocytes, natural killer (NK) cells, and B cell subsets to evaluate the possible global immune defect in 17q12DS. The relationship of these findings with clinical characteristics will be assessed.} Aim 2. Elucidate the role of miR-2909 in altering CD4+ and CD8+ T cell immune responses in the 17q12 deletion syndrome. The proposed study will advance our understanding on the immune system and its implication in developing clinical manifestations in patients with 17q12DS.
项目摘要/摘要:17 q12缺失综合征(17 q12 DS)是一种染色体畸变, 17号染色体长臂上一个1.4 Mb的DNA序列缺失。临床上 17 q12 DS以肾脏、泌尿系统和女性生殖系统的结构和/或功能异常为特征 年轻人5型成熟型糖尿病(MODY 5)和神经发育障碍。15已知 在17 q12 DS缺失的1.4 Mb中检测到基因;在这些基因中,肝细胞核因子1- β(HNF 1B)和LIM同源框1(LHX 1)基因已被广泛表征为与肾和 泌尿生殖系统畸形、MODY 5、智力残疾和17 q12 DS中的神经精神疾病。然而,在这方面, 在我们理解其他临床特征如何与被删除的 基因,特别是那些功能不太清楚的基因,17 q12 DS。值得注意的是,在我们的17 q12 DS患者队列中, 我们已经观察到免疫相关疾病,包括严重的特应性疾病,如过敏反应, 食物和感染需要延长疗程的抗生素治疗和/或住院治疗,这表明 17 q12 DS中可能的免疫失调,这一点以前没有提到。我们的初步数据显示 17 q12 DS患者产生T细胞的CD 4+和CD 8 + T细胞的频率显著降低, 辅助(Th)1细胞因子IFN-γ、Th 17细胞因子IL-17和TNF-α与年龄匹配的健康对照组相比 (HCs)尽管两组具有相似的产生Th 2亮氨酸的T细胞频率。这些发现可能 部分解释了我们在17 q12 DS中观察到的严重感染。新的microRNA(miRNA)2909, 据报道可调节包括IFNG在内的基因, (AATF)基因,其在17 q12 DS中缺失。这就提出了杂合子的可能的机制含义。 miR-2909的缺失(下文中miR-2909缺失表明这一点)在改变T细胞免疫应答中的作用 17q12DS。因此,我们的建议的目标是测试总体假设,即17 q12 DS患者有 改变的T细胞免疫应答部分由miR-2909的缺失驱动。我们的研究是第一个调查 17 q12 DS患者的免疫系统可能会增加特应性疾病和感染。目标 该提案将通过以下目标实现:目标1。阐明患者CD 4+和CD 8 + T细胞的特征 与17 q12缺失综合征进行常规和高维分析。{As探索性 方法,我们将分析单核细胞,自然杀伤(NK)细胞,和B细胞亚群,以评估可能的全球 17 q12 DS免疫缺陷将评估这些结果与临床特征的关系。目的 2.阐明miR-2909在17 q12缺失中改变CD 4+和CD 8 + T细胞免疫应答的作用 综合征这项拟议的研究将促进我们对免疫系统及其在免疫系统中的意义的理解。 17 q12 DS患者的临床表现。

项目成果

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