Connecting the mechanobiology of tissue and cells in cerebral cortical folding

连接大脑皮质折叠中组织和细胞的力学生物学

基本信息

  • 批准号:
    10402819
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50.1万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-07-15 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT The folding patterns observed in the cerebral cortex of individuals affected by many neurodevelopmental disorders differ from those in typically-developing "control" individuals. The human cerebral cortex folds over the period from the middle of gestation through the first months of postnatal life. Although much is known about how the brain develops over this time period, including proliferative activity, morphological maturation of many cell types, establishment of synaptic connections, development of cortical circuitry, macroscopic growth, and system-level physiological changes in the brain, relatively little is understood about how these changes relate to the production of a normal, or abnormal, folding pattern at maturity. Shortcomings in our understanding of the relationship between cellular-level developmental events and macroscopic behavior (growth and biomechanical properties of tissue) limit our ability to explain a given folding abnormality in terms of its neurodevelopmental source, or in terms of potential etiological factors important for a specific neurodevelopmental disorder. This application proposes a series of studies to link high-precision experimental measures of brain growth and mechanical properties with computational simulations to advance our understanding of the biomechanical factors that influence cerebral cortical folding. This combined experimental and theoretical approach will be used to analyze folding of the ferret cerebral cortex. As with the human brain, the ferret brain possesses gyri and sulci at maturity, but in contrast to humans, these folds arise postnatally in ferrets. Specific focus will be placed on the occipital temporal sulcus (OTS), within the primary visual cortex, which folds relatively late compared to other sulci, concluding by P35. Recently, we have discovered that OTS formation is severely affected (or that the OTS does not form at all) in ferrets that have undergone bilateral enucleation at P7. Growth and mechanical properties will therefore be characterized in sighted control (SC) and bilaterally enucleated on P7 (BEP7) ferrets at 6 time points ranging from P8 through P38. This data will be integrated with the development of a multiscale theoretical and computational model of brain growth. In Aim 1, growth will be characterized on a macroscopic scale by in vivo MRI, and on a cellular level by measuring how P7 enucleation affects proliferation dynamics and changes cell body and neuropil volumes over the period of cortical folding. In Aim 2, mechanical properties of the tissue will be quantified over the same age range. Shear moduli of cortical gray matter and developing white matter will be determined using atomic force microscopy. Tissue stress will be measured by observing tissue deformations following incisions. Tissue stress on a smaller spatial scale will be inferred from the shapes of nuclei and from the orientation distributions of cellular processes. In Aim 3, the experimental data from Aims 1 and 2 will be integrated into a model of tissue growth and deformation, and the validity of the model will be evaluated by observing its ability to recapitulate differences in folding patterns between SC and BEP7 ferrets.
抽象的 在受许多神经发育影响的个体的大脑皮层中观察到的折叠模式 疾病与典型开发的“控制”个体的疾病不同。人类大脑皮层折叠 从妊娠中期到产后生命的头几个月。虽然对 大脑如何在这段时间内发展,包括增生活性,许多人的形态成熟 细胞类型,建立突触连接,皮质回路的发展,宏观生长和 系统级的大脑生理变化,关于这些变化的关系,相对较少了解 在成熟时产生正常或异常的折叠模式。我们理解的缺点 细胞水平的发育事件与宏观行为之间的关系(生长和 组织的生物力学特性)限制了我们解释给定折叠异常的能力 神经发育来源,或者就特定的潜在病因因素而言重要 神经发育障碍。该申请提出了一系列研究,以链接高精度实验 通过计算模拟的脑生长和机械性能的度量,以推动我们的 了解影响脑皮质折叠的生物力学因子。这个结合实验 理论方法将用于分析雪貂脑皮质的折叠。与人脑一样 雪貂大脑在成熟时具有回旋和硫磺,但与人类相反,这些褶皱在产后出现 雪貂。特定的焦点将放在枕叶颞沟(OT)上,在一级视觉皮层内, 与其他硫磺相比,折叠相对较晚,以p35结论。最近,我们发现了OTS 在经历双侧的雪貂中,形成受到严重影响(或根本不形成OT) P7处的摘除。因此,将在视力控制(SC)中表征生长和机械性能 并在6个时间点上在P7到P3到P38的6个时间点上进行双侧凝聚。这些数据将是 与大脑生长的多尺度理论和计算模型的发展集成。在AIM 1中, 通过体内MRI和细胞水平,将以宏观尺度表征生长,并通过测量如何测量 P7摘除会影响增殖动力学,并在整个期间改变细胞体和神经胶质体积 皮质折叠。在AIM 2中,将在同一年龄范围内量化组织的机械性能。剪 皮质灰质和发育的白质的模量将使用原子力显微镜确定。 切口后,将通过观察组织变形来测量组织应力。较小的组织应力 空间尺度将从核的形状和细胞的方向分布中推断出来 过程。在AIM 3中,AIM 1和2的实验数据将集成到组织生长模型中 和变形,以及模型的有效性将通过观察其概括的能力来评估 SC和BEP7雪貂之间的折叠模式差异。

项目成果

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