The Role of Sex Hormones in Stroke Risk: A Sex-Specific Integrative Omics Analysis in the NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine Cohorts

性激素在中风风险中的作用:精准医学队列 NHLBI 跨组学中性别特异性综合组学分析

基本信息

  • 批准号:
    10657840
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 54.97万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2028-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Sex differences in stroke risk over the life course have been well-described, but we lack the knowledge of how to use such differences to personalize stroke prevention and achieve a lower burden of stroke-related death and disability. Our proposed work on the role of sex hormones in stroke risk will not only improve our mechanistic knowledge of sex differences in stroke but will allow us to identify novel sex-specific targets to be used for stroke prediction and prevention. Our overarching objective is to characterize a set of novel phenotypic, genomic, epigenomic, and metabolomic sex hormone-related targets that are causally linked to incident stroke using existing epidemiologic cohorts from a diverse population of women and men in the NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) consortium and to then integrate these variables into sex- specific stroke risk scores for validation in an external cohort from ELSA-Brasil. Our team of cerebrovascular, cardiovascular, and genetic epidemiologists along with stroke clinicians, biostatisticians, and sex and gender science experts plan to use existing epidemiologic cohorts within the TOPMed omics consortium to identify the mechanisms underlying sex hormones and stroke and to develop sex-specific prediction models. First, using a targeted genomic approach based on our group’s prior work, we will elucidate the role of sex hormones (including sex hormone binding globulin, SHBG) in the etiology of stroke risk. To achieve this, we will use single nucleotide polymorphisms (SNPs) and genetic targets informed by our prior work to conduct sex- disaggregated mendelian randomization analyses of the relationship between sex hormone levels and incident stroke. Secondly, in an integrative omics analysis, we will elucidate sex hormone related biologic mechanistic pathways for risk of incident stroke. Using existing TOPMed omics data, we will identify DNA methylation and metabolomic profiles linking genetic determinants of hormone levels (individual SNPs and a hormone-based genetic risk score) and physiologic variations in measured sex hormone levels to stroke risk in a series of sex- disaggregated mediation analyses. Finally, we will develop novel, sex-specific stroke prediction models in TOPMed incorporating sex hormone-based genetic risk scores, sex hormone levels, the presence of particular methylation and metabolomic profiles, and the presence of established clinical, lifestyle, and reproductive risk factors. We will then validate the models in a nested case cohort ancillary study of participants from ELSA- Brasil. In summary, we propose to use existing prospective cohort studies with an integrative omics approach to understand the relationship between endogenous sex hormones and stroke risk, a needed step toward the use of biologic sex to achieve personalized stroke prevention. Finding evidence to support biologic mechanisms underlying the relationship between sex hormones and stroke could help to establish causality, improve risk prediction, and identify novel targets for improved, more personalized, stroke prevention and improved brain health.
项目摘要 在整个生命过程中,中风风险的性别差异已经得到了很好的描述,但我们缺乏如何的知识 利用这些差异来个性化卒中预防,并降低卒中相关死亡的负担 和残疾。我们提出的关于性激素在中风风险中的作用的研究不仅会改善我们的研究, 中风性别差异的机制知识,但将使我们能够确定新的性别特异性靶点, 用于中风预测和预防。我们的首要目标是描述一组 表型、基因组、表观基因组和代谢组学的性取向相关靶点,这些靶点与 使用来自NHLBI中不同女性和男性人群的现有流行病学队列的卒中事件 将这些变量整合到性别中- 在ELSA-Brasil的外部队列中进行验证的特定卒中风险评分。我们的脑血管团队, 心血管和遗传流行病学家沿着中风临床医生,生物统计学家,性别和性别 科学专家计划使用TOPMed组学联盟中现有的流行病学队列来确定 性激素和中风的潜在机制,并开发性别特异性预测模型。首先,使用 基于我们小组先前的工作,我们将阐明性激素的作用 (包括性激素结合球蛋白,SHBG)在中风风险的病因。为了实现这一目标,我们将使用 单核苷酸多态性(SNPs)和遗传靶点,这些都是我们之前进行性行为的工作所告知的- 性激素水平与发病率关系的孟德尔随机分析 中风其次,通过综合组学分析,阐明性激素相关的生物学机制, 中风风险的途径。利用现有的TOPMed组学数据,我们将鉴定DNA甲基化, 将激素水平的遗传决定因素(单个SNP和基于基因组的 遗传风险评分)和生理变化测量的性激素水平中风的风险,在一系列的性别- 分类调解分析。最后,我们将开发新的,性别特异性中风预测模型, TOPMed结合了基于性别差异的遗传风险评分、性激素水平、特定基因的存在, 甲基化和代谢组学特征,以及确定的临床、生活方式和生殖风险的存在 因素然后,我们将在艾尔莎参与者的嵌套病例队列辅助研究中验证模型- 巴西。总之,我们建议使用现有的前瞻性队列研究与整合组学方法 为了了解内源性性激素与中风风险之间的关系,这是迈向 利用生物性别实现个性化的中风预防。寻找支持生物学的证据 性激素和中风之间的潜在机制可能有助于建立因果关系, 改善风险预测,并确定新的目标,以改善,更个性化,中风预防, 改善大脑健康。

项目成果

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